第二章　保乳手术外科问题

保乳手术是早期乳腺癌患者的标准外科治疗手段。当前关于早期乳腺癌患者是否可以接受保乳手术基本的考虑原则有：①能否获得阴性边缘；②能否获得满意的美容效果。目前没有任何共识或指南对保乳手术的适应证进行规定。然而对于保乳手术的禁忌证则在众多共识或指南里有明确规定。虽然这些内容也一直是争议不断，但作为乳腺外科医生，我们也还是要对指南规定的保乳手术的禁忌证有所了解。下面就一些主流指南中禁忌证的描述予以摘录和总结。

2012年版NCCN指南提出了保乳治疗的绝对禁忌证和相对禁忌证：

（1）既往做过乳腺或者胸壁放疗；

（2）妊娠期间的放疗；

（3）弥漫可疑的癌性微钙化灶；

（4）病变广泛，不可能通过单一切口的局部切除就达到切缘阴性且不致影响美观；

（5）阳性病理边缘。

（1）累及皮肤的活动性结缔组织病（尤其是硬皮病和狼疮）；

（2）肿瘤＞5cm（2B类）；

（3）灶性阳性边缘；

（4）已知存在或可疑家族遗传倾向的绝经前妇女。

保乳手术后同侧乳腺癌复发或发生对侧乳腺癌的风险增加可以考虑预防性双侧乳腺切除已降低风险。

（1）同侧乳房既往接受过乳腺或胸壁放疗者。

（2）病变广泛或确认为多中心病灶，难以达到切缘阴性或理想外形。

（3）肿瘤经局部广泛切除后切缘阳性，再次切除后仍不能保证病理切缘阴性者。

（4）患者拒绝行保留乳房手术。

（5）炎性乳腺癌。

（1）活动性结缔组织病，尤其硬皮病和系统性红斑狼疮或胶原血管疾病者，对放疗耐受性差。

（2）肿瘤直径大于5cm者。

（3）肿瘤位于乳房中央区，乳头Paget病。

保乳手术适用于患者有保乳意愿，乳腺肿瘤可以完整切除，达到阴性切缘，并可获得良好的美容效果。年轻不作为保乳手术的禁忌，小于等于35岁的患者有相对高的复发和再发乳腺癌的风险，在选择保乳时，应向患者充分交待可能存在的风险。

（1）既往接受过乳腺或胸壁放射治疗；

（2）妊娠期需放射治疗；

（3）病变广泛，无法完整切除，最终切缘阳性。

（1）肿瘤直径大于5cm；

（2）累及皮肤的活动性结缔组织病，尤其是硬皮病和红斑狼疮。

（1）妊娠（终末期妊娠除外）是放疗的绝对禁忌证。但对于妊娠第三阶段的妇女可以先接受保乳手术，然后生产后再接受放射治疗。（2008年和2011年）

（2）既往接受过乳腺或胸壁放射治疗是保乳手术的禁忌证。因为这种情况会提高乳腺组织的累计放疗剂量，从而增加相关并发症，并影响术后美观效果。（2008年和2011年）

（3）结缔血管组织病史（如：狼疮、硬皮病），有学者视为绝对禁忌证，而大多数学者认为它是相对禁忌证。因为有结缔血管组织病史的乳腺癌患者接受放疗后可能会产生非常严重的急性或者晚期并发症。（2008年和2011年）

（4）相同乳房发生两个或以上非关联原发病灶也是保乳治疗的相对禁忌证。一方面是因为这些患者的术后美观性较差，另一方面是因为这种情况会增加患者的残留癌灶负担，从而增加复发风险。因此多中心病灶（如钼靶可见的弥漫癌性微钙化灶）是保乳治疗的禁忌证。（2008年和2011年）

（1）皮肤凹陷或者乳头内陷不是保乳治疗的禁忌证；（2008年）

（2）乳晕下肿瘤不是保乳治疗的禁忌证；（2008年）

（3）乳腺癌家族史不是保乳治疗的禁忌证；（2008年和2011年）

（4）乳房假体植入后不是保乳后放疗的禁忌证。（2008年）

由以上指南的保乳治疗禁忌证描述可以看出，有些情况是所有指南都认可的绝对禁忌证或者相对禁忌证（如既往接受过乳腺或胸壁放射治疗），而有些情况则仍然存有争议。因此需要大型的前瞻性研究进一步探索这些问题。

年龄在选择保乳治疗时是否需要纳入考虑范围现在仍是争论的焦点。本节旨在通过对国内外相关文献的分析，明确年龄在保乳手术的选择中是否重要。

现有研究数据表明发病年龄较早的乳腺癌多与较差的病理学特征相关，如淋巴结浸润、ER阴性、EIC等。但Nixon等1994年发表在JCO上的一篇研究表明，即使纠正了这些因素在不同年龄组间的差别，年轻乳腺癌组（＜35岁）与大龄乳腺癌组（≥35岁）相比，仍然存在前者保乳术后生存率降低、复发率增加的现象 ^［1］。VanTienhoven（1999年）、Mirza（2002年）、Elkum（2007年）、Jones（2009年）的大样本量研究也证实了这一点 ^［2～5］。因此，有观点猜测年轻乳腺癌是一类特殊类型的乳腺癌，具有不一样的生物学特性。Colak等人 ^［6］曾报道年轻和年长患者乳腺癌基因表达谱存在显著不同，特别是Myc，PI3K/Akt，NF-κB等关键基因调控的信号通路。不少学者认为年轻的乳腺癌患者不适于接受保乳手术。

事实上，发病年龄低不仅是BCT后预后差的相关因素，同样也是乳房切除术后预后差的相关因素，如Donegan等 ^［7］发现在行乳腺癌根治术治疗的患者中，年龄低于40岁的局部复发率也会增加。因此，要科学地研究“年龄是否是保乳禁忌证”这一问题，笔者认为需要纳入“切乳组”作为对照。

香港医生YauTK ^［8］在2009年发表在香港医学杂志上的一篇回顾性研究，对比分析了258名年轻乳腺癌患者的治疗情况，124例接受保乳治疗，138例接受改良根治术，6.5年的随访结果显示，二者没有明显的局部复发差异，但考虑到改良根治组患者的肿瘤负荷明显大于保乳组，此研究并不能证明年轻乳腺癌患者保乳和切乳具有相同的效果，但可以一定程度上证明如果选择合适的乳腺癌人群，如肿物小于2cm，保乳治疗或许可以成为一个备选方案。

2001年Voogd等 ^［9］发表在JCO的一篇研究回顾了20世纪80～90年代欧洲的两大前瞻性研究——EORTC和DBCG，研究对象为Ⅰ/Ⅱ期的乳腺癌患者，分别接受保乳治疗和改良根治术，通过Voogd的二次分析，我们可以发现对于年轻乳腺癌患者（小于等于35岁）接受保乳治疗，其局部复发率为35%，而接受改良根治术的患者，此数据仅有7%。同时对于其他年龄组的乳腺癌患者，两种治疗方式的局部复发率没有明显差别。众所周知，多项大型前瞻性研究均表明保乳治疗的乳腺癌患者其局部复发高于切乳患者，因此Voogd的研究很大程度上提示保乳相较切乳高出的局部复发率，极有可能集中于年轻乳腺癌组。

但不可否认的是无论是B-06、Milan研究还是Voogd的二次分析研究，都发现虽然保乳组的局部复发率高于切乳组，但二者的总生存期（overall Survival，OS）没有统计学差异。因此我们并不能仅依据年轻乳腺癌患者保乳组的局部复发率高于切乳组，而完全否定保乳治疗在年轻乳腺癌患者中的应用。

2013年的St.Gallen会议的投票结果也显示89.6%的医生认为年轻（年龄小于35岁）不应作为保乳治疗的绝对禁忌证，60.9%的医生认为年轻甚至不应成为保乳治疗的相对禁忌证。而且“NCCN乳腺癌临床实践指南（中国版）”也表示对于“已知存在人类乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）1/2突变的绝经前妇女和≤35岁的妇女，有相对较高的复发和再发乳腺癌风险，因此在选择保乳手术时，医生应向患者充分交待可能存在的风险。关于接受保乳治疗的早期乳腺癌患者的一些研究发现，年龄较小是保乳手术后同侧乳腺癌复发增加的预测因子。年轻乳腺癌患者接受保乳治疗和全乳切除的生存结果相似” ^［10］。同时“中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与卫生部乳腺癌诊疗规范指南”中也指出，年轻不作为保乳手术的禁忌，≤35岁的患者有相对高的复发和再发乳腺癌的风险，在选择保乳时，应向患者充分交待可能存在的风险 ^［11］。

考虑到系统治疗（放疗、化疗、内分泌治疗）在乳腺癌治疗中愈益突出的重要地位，笔者认为对于年轻乳腺癌患者，我们或许不应该仅仅只关注于扩大手术范围，而是将眼光更多地集中在强大而有效的系统治疗上面。

乳腺多发肿物具有较多的分类，常见的有多灶性乳腺癌、多中心性乳腺癌。此外，还有双侧乳腺癌，以及良性病灶与乳腺癌并存等，在这些情况下是否仍适合保乳呢？本节将分别进行阐述。

多灶性乳腺癌（multifocal breast cancer，MF）是指在同一象限内有2个及以上浸润性肿瘤病灶，不包括导管原位癌。如果不同象限内存在2个及以上浸润性肿瘤病灶则称为多中心乳腺癌（multicentric breast cancer，MC），其中也不包括导管原位癌 ^［12］。乳腺磁共振的使用大大提高了多灶性乳腺癌的检出率。本文主要讨论在手术前临床体检或影像学检查发现的多灶性或多中心性乳腺癌的保乳问题。

多灶性及多中心乳腺癌的发病率在6%～38% ^{［13～29］}。相比单病灶乳腺癌，多灶性及多中心性乳腺肿瘤有以下几个特点 ^［12］：①病理分期更晚；②临床测量肿瘤直径较大；③肿瘤病理类型不同，多灶性及多中心性乳腺癌中只有58.5%的病理类型是浸润性导管癌，其余的为浸润性小叶癌或是浸润性导管癌合并浸润性小叶癌，而单病灶乳腺癌中81.7%是浸润性导管癌。除此之外，多灶性及多中心性乳腺癌与单病灶乳腺癌在肿瘤分级，淋巴结转移，性激素受体表达上没有差异。

在早期，专家认为多灶性、多中心性乳腺癌均不适合行保乳手术，主要是发现其局部复发率显著高于单病灶乳腺癌 ^{［30～32］}。其中，Kurtz等（1990年） ^［31］的研究纳入了525例单一病灶乳腺癌和61例多发性乳腺癌（包含多灶性、多中心性乳腺癌），按多病灶的发现方式分为：临床诊断20例，乳腺X线摄片诊断2例，病理诊断39例，所有患者均接受保乳治疗（含放疗）后，71个月随访结果显示：多发性乳腺癌局部总复发率比单一病灶乳腺癌高（25% vs.11%， P＜0.005），将多发性乳腺癌进行分类发现：病灶个数增多时，复发率有增高趋势，但结果无统计学差异（≥3个病灶与仅有2个病灶的局部复发率分别为35%，16%， P=0.1）；临床或者乳腺X线摄片诊断的多发性乳腺癌比病理诊断的多发性乳腺癌的复发率有增高的趋势，但结果无统计学差异（36% vs.18%， P＞0.1）；切缘阴性比切缘阳性或切缘不确定的复发率低，结果具有统计学差异（5%，25%，41%， P＜0.01）。该项早期研究，虽然样本量较少，但对于多发性乳腺癌的高复发率进行了较为全面的分析，但并没有完全否定保乳治疗对于多发性乳腺癌的可能性。之后的一系列针对多发性乳腺癌的研究进一步发现，保乳治疗并非是所有多发性乳腺癌的禁忌证。

Lim等 ^［33］研究478例多灶性乳腺癌病人，其中保乳147例，乳房切除331例，比较其5 年OS（93.38% vs.94.53%）、DFS（89.08% vs.91.88%）、LR（2% vs.0.9%），均无统计学差异；同时与930例行保乳手术的单病灶乳腺癌比较术后局部复发率（2% vs.1.3%），两者间无统计学差异。Chung等 ^［30］比较164例多灶性乳腺癌与999例单灶性乳腺癌保乳术的预后，中位随访10年，虽然LR、DFS及OS单灶性乳腺癌患者均明显优于MF患者，但MF患者行保乳手术的LR仍处于较低水平（6.1%），是可接受的。上述两个研究均表明多灶性乳腺癌患者可以接受保乳治疗。

在多中心性乳腺癌保乳治疗方面，2012年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议中来自M.D.Anderson的Xiudong Lei等 ^［34］报道了他们单中心研究的结果，该项研究共纳入3722例Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌患者，其中906例由病理诊断为多灶性或多中心性乳腺癌（673例为多灶性乳腺癌，233例为多中心性乳腺癌），同时该研究还根据局部治疗策略的不同分为：保乳治疗组、单纯切乳治疗组、切乳并术后放疗组，平均随访52个月发现：三种类型乳腺癌的5年局部复发控制率无明显统计学差异（MF、MC、Unifocal：99%、96%、98%， P=0.44），并且在不同的局部治疗策略中，该差异仍无统计学意义（保乳治疗： P=0.67，单纯切乳： P=0.37，切乳并术后放疗： P=0.29）。因此该研究认为MF及MC并非局部复发的独立预测因子，MC并没有比MF具有更高的复发风险。

无论是单中心性还是多中心性乳腺癌，目前仍缺少可靠的大型前瞻性研究结果提供高质量的证据。2011年NCCN乳腺癌临床实践指南（中国版）中提出“无法通过单一切口进行局部切除而保证满意外观效果的多中心病灶”是保乳的绝对禁忌证 ^［10］；2011年中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与卫生部有关乳腺癌诊疗规范里也明确提出病变广泛或多中心性乳腺癌，难以达到完整切除及阴性切缘的，是保乳的绝对禁忌证 ^［11］。而对于多灶性乳腺癌并没有明确规定。笔者单位认为，对于病灶相对集中，可通过单一切口将肿瘤完整切除并取得阴性切缘，同时还能保持较好的美容效果的多灶性病灶，是可以考虑保乳的。对于病灶较广泛或难以通过一个切口切除获得边缘阴性及较好美容效果的MF及MC乳腺癌是保乳的相对禁忌证。在经充分检查、肿物足够小、可获得边缘阴性以及患者保乳意愿特别强烈时，可以谨慎进行保乳尝试。

根据保乳的适应证，即边缘阴性而且美容效果好，即使多中心乳腺癌，也可以尝试保乳手术。

在MC或MF的保乳外科技术方面，Patani N等的大量的研究 ^［1］也讨论了不同类型MF/MC保乳技术细节，并提出可以接受保乳治疗的MF/MC患者的基本要求：获得充分的阴性边缘、可获得满意的美容效果、接受术后放疗、接受术后辅助系统治疗、预后欠佳（Guarded Prognosis）、中央区域病灶。且建议下面几种情况的MF/MC患者尽量避免保乳治疗：炎性乳腺癌、皮肤浸润、具有放疗禁忌证、病人拒绝保乳治疗、肿瘤复发、具有遗传倾向或家族史。

MC或MF的保乳手术切口设计时，需要参考以下因素：乳房的大小和形状、乳晕大小、病灶分布和大小、活检位置、是否需要处理腋窝淋巴结、乳房重建技术和术者技术。其中，病灶的分布是最为重要的因素，因为它直接影响肿瘤移除率和良性组织保留率。

（1）当两个病灶位置较为接近时，一次象限切除手术或区段切除手术（单一切口）即可完成手术。

（2）当两个病灶位置均接近象限中心交点时，则进行中央区切除（central resection），可以选择保留或者不保留乳房乳晕复合体。

（3）当两个病灶位置相距较远时，则需针对每个病灶进行一次广泛肿物切除手术（wide local excision），即需要两个切口才可以完成手术。

澳大利亚皇家外科学院（Royal Australasian College of Surgeons）对双侧乳腺癌（bilateral breast cancer，BBC）有如下定义：BBC可以分为两种：若双侧乳腺癌的诊断间期≤90天，诊断为同时性双侧乳腺癌（synchronous bilateral breast cancer，sBBC），若诊断间期＞90天，诊断为异时性双侧乳腺癌（metachronous bilateral breast cancer，mBBC）。

2007年，哈佛大学报道的一项基于瑞典国家癌症注册中心的数据显示 ^［36］，从1970年至2000年共诊断123 757例乳腺癌患者，其中6550例为BBC （sBBC为1893例，mBBC为4657例）。自1970年至1987年，sBBC发病率增长了40%，后呈平稳发展趋势；而mBBC自1970年至今，其发病率下降了约30%，这主要考虑为辅助性治疗的影响。该研究还发现sBBC患者的乳腺癌特异性死亡率高于单侧乳腺癌（10年的累积乳腺癌特异性死亡率为45% vs.33%， P＜0.001），而对于mBBC，两次乳腺癌的发生间期越长，则乳腺癌相关死亡率越低。（两次乳腺癌间期＜5年，10年累积乳腺癌特异性死亡率为34%；间期＞10年，累积特异性死亡率为34%）。并且，对于两次乳腺癌间期＜5年的mBBC患者，若首次乳腺癌术后接受辅助化疗，虽然可以一定程度的降低二次乳腺癌的发生率，却增加了二次乳腺癌术后的特异性死亡率（相较不接受化疗的患者而言增高约1.4倍）。

K.R.Beckmann等（2011年）的一项大型多中心性队列研究 ^［35］纳入了自1997年至2007年在澳大利亚首都特区（Australian Capital Territory）或南东部新南威尔士州（South Eastern New South Wales）治疗的2423例乳腺癌患者，其中2336为单侧乳腺癌，52例为sBBC，35例为mBBC。通过收集这些患者的肿瘤相关资料、病人相关资料以及治疗资料，发现双侧乳腺癌相较单侧乳腺癌而言，更易表现为以下特点：小叶癌（ P=0.046）、具有乳腺癌家族史（ P=0.025）和特殊的城市居住环境（ P=0.006）。但肿瘤分期、发病年龄、激素受体状态、辅助治疗方式在单、双侧乳腺癌患者中未见明显统计学差异。该数据还发现双侧乳腺癌的患者相较单侧乳腺癌而言，更倾向于接受切乳治疗（ P=0.001）及腋窝淋巴结清扫（ P= 0.010），其中sBBC比mBBC更倾向于接受切乳治疗（ P=0.025）。且双侧乳腺癌相较单侧乳腺癌而言，其5年生存率较差（mBBC、sBBC、单侧乳腺癌：79.3%、87.7%、93.7%， P＜0.001）。但此数据仅适用于次发乳腺癌为浸润性乳腺癌的情况，若次发乳腺癌为原位癌，则5年生存率同单侧乳腺癌无明显统计学差异（HR 0.82；95%CI 0.11～5.94）。

Polednak AP（2003年） ^［37］、Carmichael AR（2002年） ^［38］、Heron DE（2000） ^［39］、Jobsen JJ （2003年） ^［40］、Kollias J（2001年） ^［41］、Levi F（2003年） ^［42］、Kheirelseid EA（2010年） ^［43］等的研究得出相似的结论，认为sBBC和mBBC的预后比单侧乳腺癌差，但值得注意的是上述研究多采用的是历史队列或者基于人口的队列（historic cohorts和population-based cohort study），不同类型乳腺癌间存在基线偏移可能。而Irvine T等2009年 ^［44］的研究第一次采用配对队列的方式对此问题进行探讨，该研究纳入了68例sBBC患者，与之配对的是128例单侧乳腺癌患者，配对因素包括年龄、月经状况、诊断时间、组织学类型、组织学分级、激素受体状态、淋巴结状态。分别采用GuysRisk预后模型和Nottingham预后指数进行分析均发现sBBC中较大肿物的状态同该患者的预后直接相关，而另一肿物的状态同预后无明显关联。同时，KM分析发现两组乳腺癌患者的生存率和DFS无明显统计学差异。S.M.Schmid（2011年）的研究得出相似的结论，再次证明了BBC总体预后与参照肿物（Reference Lesion）预后相同的假说，参照肿物指的是两侧乳腺癌中分期较晚或直径较大的肿物。Takahashi H的回顾性研究 ^［45］则认为两种类型的BBC同单侧乳腺癌的预后均无差异，该项研究纳入了1214例乳腺癌患者，其中13例（1.1%）为sBBC，33例（2.7%）为mBBC，剩余1168例为单侧乳腺癌。三组患者的年龄、月经状态、临床分期、肿瘤大小、肿瘤组织学类型、淋巴结状态、激素受体状态、辅助化疗和内分泌治疗情况无统计学差异。该项研究的多因素分析认为mBBC是DFS的独立风险因素，但三组患者的5年和10年OS无统计学差异。

虽然保乳并术后放疗是早期乳腺癌的理想选择，但接受双侧乳腺放疗的患者仅占0.4%～5.5%。目前，关于双侧乳腺癌可否接受保乳治疗的资料仍很缺乏，多为回顾性研究。虽然基于人口调查的数据发现双侧乳腺癌患者更倾向于接受切乳治疗 ^［35］，但目前的研究多认为双侧乳腺癌并非保乳治疗的禁忌证。Heaton KM ^［46］的研究纳入了就治于M.D.Anderson肿瘤中心的1328名保乳术后患者，其中63例发生对侧乳腺癌。这些患者中，87%的对侧乳腺癌接受保乳治疗。研究结果发现，保乳治疗的并发症较少，且相较首发乳腺癌，对侧乳腺癌接受保乳治疗后的复发率未见明显增加（ P= 0.47），且5年和10年OS分别为93%和76%。因此该研究认为保乳治疗是sBBC和mBBC的合适和理想治疗方式。

Yamauchi C等的研究 ^［47］纳入了17例双侧乳腺癌患者，均接受双侧保乳治疗及全乳放疗，其中7例为sBBC，10例为mBBC，95个月随访结果发现，没有患者发生局部复发或远处转移，未见严重的远期并发症，且术后美观效果较为满意（35%患者美容评分为很好，59%评分为良好，6%评分为可接受）。因此，该研究也认为保乳治疗可以用于双侧乳腺癌患者。该研究采用的放疗技术是对向切线野照射，双侧乳房总剂量为50Gy，以2Gy等分，总时间超过5周，且此研究特别提出CT模拟切线放疗野的重要性，尤其对于mBBC患者，CT模拟可以很好的减少两次乳房放疗的重合区域，从而减少放疗引起的术后并发症。Healey EA等的研究 ^［48］也认为，mBBC患者可以接受保乳手术及术后放疗，且并不影响美容效果和术后并发症，同时强调两次术后放疗应尽量避免中线重叠放疗区域。Thilmann C.等的研究 ^［49］则提出sBBC的适型调强放疗方法（Intensity Modulated Radiotherapy，IMRT），认为IMRT相较传统切线野放疗具有安全、副作用小的优势。IMRT可以通过CT模拟成像，来设计最适合肿瘤形状的放射剂量强度图形，且双侧乳房总剂量应为50Gy。此方法可以最大幅度的增加肿瘤的放射剂量，并减少周围正常组织（如，心、肺）的放疗剂量，从而提高放疗效率，降低放疗并发症。

综上所述，虽然双侧乳腺癌的预后仍存在一定的争议，但是现有研究并不认为双侧乳腺癌是保乳手术及术后放疗的禁忌证，同时，值得注意的是对于sBBC，可以通过IMRT提高放疗效率，同时降低周围组织不必要的损伤，对于mBBC，则可通过放疗前的CT模拟放疗野，避免两次放疗的重叠区域。

临床上常常遇到的情况是乳腺癌患者（单一病灶或多发病灶）在同侧乳房内常伴有良性病灶共存，因此对于此类“多发肿物”或者肿物范围较大的患者，建议术前进行穿刺活检，以对各个病灶或者对同一病灶的各个部位有更准确的了解。如果通过术前穿刺活检明确只有一个病灶为恶性肿瘤，其余病灶为良性病变，则可以采用真空旋切手术或开放手术切除良性病灶，然后切除恶性肿瘤病灶，尝试保乳。

中央区乳腺癌（centrally located breast cancer，CLBC），又称作乳头乳晕区乳腺癌，是指肿瘤距乳头乳晕复合体（nipple areola complex，NAC）2.0cm以内的乳腺癌。相关文献统计该类型占乳腺癌总数的5%～20% ^{［50～53］}。

既往认为中央区乳腺癌不适宜进行保乳手术治疗，原因有①中央区乳腺癌可能累及多个导管系统从而存在多中心、多灶性风险，行保乳手术难以保证切缘阴性；②中央区乳腺癌不易保留NAC，无法达到满意的美容效果。常规乳腺组织的病理学检查中就有发现超过30%病例癌灶波及了NAC ^{［54～56］}，同样地，Santini等 ^［57］对1291例原发侵袭性乳腺癌的组织病理学研究发现有150例（12%）肿瘤组织侵犯了NAC；并且在Ⅰ、Ⅱ期符合保乳手术患者中，有一定比例（7%）患者NAC中具有癌灶。Fisher等 ^［58］进一步报道肿瘤侵犯乳头是多中心癌灶危险因素之一。③Fisher等 ^［51］研究认为中央区的乳腺癌保乳手术的边缘阳性几率以及内乳淋巴结转移几率均较大。Peggy Porter等 ^［59］研究认为肿块位于中央区的乳腺癌患者腋淋巴结转移率高，其5年、10年生存率与其他部位相比较低。鉴于以上原因，包括NSABP B-06在内的多项大宗随机对照研究均特别将累及NAC的中央型乳腺癌排除在研究之外。许多外科医生建议采用乳腺癌根治术治疗中央区乳腺癌。中央区乳腺癌曾一度被认为是保乳手术的禁忌证。

然而一些非随机研究发现对中央区乳腺癌行保乳治疗同样能获得和其他区域乳腺癌一样的肿瘤控制及美学效果。Haffty等 ^［60］对98例癌灶距离NAC＜2.0cm的早期乳腺癌病人行保乳手术，其中88例保留了NAC，平均随访111个月，仅6例局部复发，与肿瘤距离NAC＞2.0cm的乳腺癌患者相比，10年实际生存率以及无复发生存率均无显著差异。Csaba Gajdos等对95例中央区乳腺癌患者进行保乳手术及随访，发现结合放疗的保乳手术可以成功治疗中央区乳腺癌，仅有6%病人出现局部复发，这与其他区域的乳腺癌复发几率是相当的；若不给予局部放疗，局部复发率增加2倍。并且年龄小、位置靠近乳头、肿瘤体积大及肿瘤分化差与癌灶侵犯NAC密切相关 ^［61］。还有其他研究也提示了类似的结果 ^［50， ^62］，认为这些研究显示中央区乳腺癌同样可行保乳手术治疗，不影响患者的预后，并且能获得更好的美容效果。

近年来部分研究显示临床疑似中央区乳腺癌病例的病理结果发现，癌灶并非一定会浸润NAC ^［61］，即使是肿瘤位于乳晕下的患者也仅5.6%合并有NAC的隐性浸润 ^［63］，因此多数患者仍有可能在保乳手术中在保证切缘阴性的前提下成功保留NAC。国内学者林舜国等在2002年到2009年对80例中央区乳腺癌患者进行了保乳手术，64例肿瘤距离NAC 1.0～2.0cm，术中切缘冷冻病理检查证实仅3例因NAC受浸润而切除乳头乳晕；10例肿瘤距离NAC＜1.0cm的患者；虽然出于确保切缘阴性的考虑而切除了乳头乳晕，但并不表明NAC均有肿瘤浸润 ^［64］。

即使是保乳术中为保证切缘阴性而需要同时切除NAC（如肿瘤紧邻NAC或术中冰冻病理检查证实NAC受浸润）的中央区乳腺癌患者，可采取切除NAC的保乳手术。因术中保留了乳房的基本形态，必要时尚可即时或二期行乳头乳晕再造，美观和微创程度常优于乳房切除或一般乳房切除术后再造者。C.Tausch对1996年到2006年的43例病人因乳腺癌侵犯乳头行了切除乳头乳房复合体的保乳手术，同时进行乳房重建，其中2例病人在术后6个月后再进行了乳头重建；中期随访51个月，尽管有6例患者出现远处转移，但无患者出现局部复发；术后乳腺美容效果良好 ^［65］。因此与切除乳房相比，许多患者更愿意接受这种保乳术式。

随着乳房重建手术在临床的广泛应用，为了平衡保乳手术中局部复发风险及美容效果，结合了肿瘤外科及整形外科理念的新技术（Oncoplastic技术）逐渐盛行。Oncoplastic技术使得在切除大块乳腺组织以保持切缘干净的情况下并不损害乳腺美容效果，这技术在中央区乳腺癌侵犯NAC或位置非常邻近NAC的病人中广泛应用。Schoeller T等在采用中央区肿瘤切除后即时重建NAC，治疗的9例病人乳房美容效果好 ^［66］。R.Masetti等2008年报道了采用Oncoplastic技术治疗一位62岁肿瘤直径为2cm的乳晕后方的乳腺癌患者；术中采用了中央象限切除加乳房重建，术后病理提示浸润性乳腺癌并侵犯NAC ^［67］。Fitzal F.等报道了11例患者采用了Oncoplastic-Hall Findlay乳房缩减技术，这技术使得术后双侧乳房对称及美容效果良好，并且保证了5mm以上的干净切缘，中期随访12个月无患者出现复发 ^［68］。Huemer GM.等对31位中央区乳腺癌患者进行了32例保乳手术，27个肿瘤为浸润癌（平均大小为13.5mm），5个为导管原位癌（平均大小为39.6mm），其中一位患者接受了术前化疗。手术采取了多种重建手段，包括6例直接切口、2例倒T型切口、2例环乳晕Benelli型切口、9例改良Grisotti-flap切口和13例乳房下入路隆乳切口。其中2例病人因导管原位癌切缘阳性行了二次乳房切除术和带蒂背阔肌肌皮瓣移植重建。中位随访为33.8个月，虽然有2位病人出现远处转移，但无患者出现局部及腋窝淋巴结复发 ^［69］。因此，中央区乳腺癌可通过Oncoplastic技术得到有效的保乳手术治疗，同时维持乳房的美容效果。

尽管2011年《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》仍将肿瘤位于乳腺中央区及乳头Paget病列为保乳手术的相对禁忌证 ^［11］。但在2013NCCN乳腺癌指南及2011中国版的NCCN乳腺癌指南中，中央区乳腺癌并非是保乳手术的禁忌证。2005年的米兰共识指出：如果NAC直接被肿瘤侵犯，必须将其连同肿瘤完全切除。尽管NAC能够通过手术重建，但病人需要决定是接受中央区局部切除还是全乳切除。中央区乳腺癌如需广泛切除可以采用oncoplastic技术来重塑乳房外形，避免乳房变形。如果癌灶仅邻近NAC但没有侵犯情况下，保证切缘干净的保留NAC的保乳手术是最佳的选择 ^［70］。由此可知，中央区乳腺癌是可以进行保乳手术，当考虑有侵犯NAC需切除乳头乳晕时，需征求病人意见决定是否仍接受保乳手术。

综上所述，虽然既往的观点认为中央区乳腺癌由于常累及乳头乳晕区，切除乳头乳晕后的美容效果差，以及常难以达到切缘阴性，不能行保乳手术，但研究显示中央区乳腺癌乳头乳晕区受累的情况并没有先前文献报道的那么多，接受保乳手术也能达到较好美容效果及局部控制，不影响患者的预后；而且即使切除NAC，使用Oncoplastic的技术也能达到较好的美容效果。2005年的米兰共识、2013NCCN乳腺癌指南及2011中国版的NCCN乳腺癌指南中，中央区乳腺癌都并非是保乳手术的禁忌证。本中心也认为中央区乳腺癌并不是保乳的禁忌证，只要达到切缘阴性就可以保乳，是否能保留乳头需术中检查乳头乳晕下组织是否有受累，具体方法详见“特殊情况保乳问题”章节。

淋巴脉管浸润（lymphovasular invasion，LVI）是指肿瘤细胞侵犯淋巴管和（或）血管，病理切片可在癌组织的淋巴管和（或）血管中见到癌栓。其发生率的报道从5%～50%不等 ^［71， ^72］。LVI和许多因素相关，包括患者人群，诊断标准和方法的使用，以及分辨困难的血管等。LVI的诊断必须和组织间隙中存在的癌细胞相鉴别以防止误诊或漏诊，这种间隙是在切片制备过程中组织断裂或脱水而人为造成的。使用D2-40，CD34，CD31标记进行免疫组化检查，可以增加诊断的准确率 ^{［73，74］}。

肿瘤细胞侵犯淋巴管和（或）血管，是实体肿瘤转移的一个重要步骤。肿瘤组织中出现LVI提示患者可能容易出现淋巴结转移甚至远处转移，影响患者预后，那么LVI是否是一个预后相关的因素呢？许多研究显示，LVI常与年龄较轻（＜35岁）、肿瘤较大、组织学分级高、淋巴结阳性等高危因素相关，并且无论是在腋窝淋巴结阳性 ^{［75～79］}还是阴性 ^{［72，80］}的患者中，LVI的存在都提示了较差的临床预后。最近，Ejlertsen等的一项研究对16 172例进行了登记注册的可手术乳腺癌患者进行了分析，将患者分为高危人群和低危人群，不管患者接受何种手术，只要包含以下任一风险因素：年龄＜35岁、肿瘤≥2cm、组织学分级Ⅲ级、激素受体阴性、淋巴结阳性就定义为高危人群，不包含以上风险因素的定义为低危人群。在高危人群中，LVI阳性的患者无浸润癌生存期及OS明显较LVI阴性的患者低，而在低危人群中，LVI阳性与无浸润癌生存期、OS无明显相关性 ^［71］。研究者认为LVI只在高危人群中有预测预后的作用。

由于LVI与乳腺癌不良预后相关，LVI也成为保乳治疗中需要考虑的重要因素之一。Freedman等 ^［81］对1478例早期乳腺癌接受保乳及放疗治疗的患者进行研究发现，与LVI阴性的乳腺患者相比，LVI阳性的患者的5年和10年局部复发率明显升高，但多因素分析均显示LVI并不是局部复发或生存的一个独立预测因子。美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）曾在1991年提及某些争议性的临床病理特征，如广泛导管内癌成分（extensive intraductal component，EIC）、LVI或年龄较小（＜39岁）等，当时NIH的共识认为具备这些病理特征的患者进行保乳手术要慎重，可能会造成患者保乳术后复发风险的提高 ^［82］。但往后的各国指南包括NIH的共识在内均没有把LVI阳性视为保乳手术禁忌证 ^{［11，83，84，86］}。

因此，目前对于LVI观点一般认为它是与预后不良相关，无论是在全乳切除还是保乳患者中，LVI阳性都提示患者局部复发风险较高，但LVI不能作为独立的预测因子，单纯LVI阳性不足以将患者归入高危组 ^［71］。2005年的St.Gallen专家共识就是将LVI作为区分低危及中危患者的一个指标 ^［83］。目前并没有一个前瞻性的随机对照研究对比LVI阳性患者接受全乳切除及保乳术的预后，因此，LVI阳性并不是保乳的禁忌证。

综上所述，LVI是与不良预后相关，但它并不是一个独立的预测因子，并不影响患者治疗决策的选择，肿瘤组织出现LVI的患者是可以接受保乳手术的。本中心对于LVI阳性的患者只要切缘阴性仍是可以行保乳手术。

乳腺导管原位癌，也称为导管内癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）是最常见的一种非浸润性乳腺癌。其包括一组异质性病变，乳腺导管上皮细胞增生显著，细胞异型性从轻微到明显，有发展为浸润性乳腺癌的倾向。乳腺钼靶广泛普及后，DCIS的检出率显著增加。据估计，通过钼靶检出的乳腺癌中有20%～25%为DCIS ^［84］。

由于DCIS不是一种单一病变，其包括导管上皮的一系列异质性病变，因此，单独采用任何一种病理分型方法都不能很好地对其分类。传统的分型方法以病变细胞形态、结构、核分级以及坏死存在与否为基础。Silverstein等 ^［85］提出应把DCIS分成以下3型：高级别、非高级别伴粉刺样坏死、非高级别不伴粉刺样坏死。一研究 ^［86］报告了23位病理学家完全同意用的5种不同的分类系统，其中包括Silverstein的方法。国际共识会议没有通过任何分类方法，但推荐病理报告必须包括以下信息：核分级、坏死、极化以及结构类型 ^［87］。Allred ^［88］提出按以下方法分类：

细胞大，形状不规则：进展快，常可形成临床可扪及肿物，伴有中心坏死，也常称为粉刺瘤。

细胞小，形态较正常：进展慢，常不可扪及，中心不伴有坏死，日后会分化为以下亚型：①筛状；②乳头状；③微乳头状；④固体状。

粉刺型DCIS的细胞分化较差，而非粉刺型DCIS多数为中-高分化；且粉刺型DCIS比非粉刺型的更常伴有微浸润 ^［89］。研究显示DCIS的组织学分级和坏死是否存在与患者的预后有相关性。在EORTC的试验中，分化好的DCIS局部复发率7%，中等分化病变为13%，而分化差的病变为11% ^［90］。在NSABP B-17研究中，8年的局部复发率在低分级的病变为4.4%，在高级别的病变为18.4% ^［91］。在耶鲁大学的研究中，伴有坏死的DCIS患者其10年局部复发率为22%，而无伴有坏死的患者仅为7%。由此可见粉刺型DCIS的侵袭性更强，局部复发率更高。

DCIS手术治疗的目标是完全切除肿瘤，其治疗方式的选择是借鉴于浸润性乳腺癌，许多学者认为全乳切除术是最佳的选择，可是，部分病例仍不可避免的出现局部复发，复发率甚至高达15%；同时也有部分学者选择不同的手术方法，虽然并没有一个随机对照研究是像NSABP B-06那样，直接比较DCIS患者行全乳切除及保乳术后加放疗治疗两种方法预后的不同，但借鉴了浸润癌的随机研究结果，临床实践中也有学者对DCIS患者实施了保乳手术，并获得了良好临床预后。Rosner ^［92］等对全美23972例乳腺癌中的原位癌患者的随访发现，保乳手术的局部控制（局部复发7% vs.7.7%）及5年生存率（76.1% vs.76.2%）与全乳切除术相当。随后Fisher等 ^［93］对NSABP B-06研究中的DCIS患者进行分析，同样发现DCIS患者接受保乳手术及术后放疗，其局部复发率与全乳切除的相当。因此，DCIS的病人是可以接受保乳治疗的。

DCIS的保乳要求与浸润性癌的一样，要求在保证切缘阴性的条件下保留乳房的外观，具有较好的美容效果。对于多中心性多灶性或以广泛微钙化为表现的DCIS仍是保乳的禁忌证。对于术前评估为非多中心多灶性的DCIS，在保证切缘阴性的前提下可接受保乳手术的治疗。有指南指出对于肿瘤大小＞4cm的DCIS其局部复发风险较高，建议行全乳切除 ^［94］。

DCIS的病人能否接受保乳治疗，手术切缘的病理学评估是至关重要的细节。目前，阴性切缘的宽度尚无统一定义，但如果显微镜下看到DCIS延伸到手术切缘的话需要进一步的手术治疗 ^［95］。研究表明，小于1mm的切缘复发风险显著增加 ^［96］，但是，2mm的阴性切缘的局部复发明显低于＜2mm的切缘，而大于2mm的切缘并未显示出额外的获益 ^{［97，98］}。原发乳腺癌局部治疗的国际专家共识会也推荐DCIS的切缘要达到2mm ^［99］。而最近一篇有关DCIS患者切缘的Network Meta分析结果显示，＞10mm的切缘阴性与＞2mm切缘阴性相比，更能降低同侧乳房肿瘤复发（ipsilateral breast tumor recurrence，IBTR），建议外科医生在手术切除时，在保证美容效果的前提下阴性切缘应尽量的宽 ^［100］。因此，病理学家在报病理结果时需标明DCIS是否累及手术切缘以及DCIS与手术边缘间的最短距离。

DCIS保乳术后接受全乳放疗能降低局部的复发风险。NSABP主持的B-17试验是研究DCIS的第一个前瞻性、随机对照临床试验，其目的是检测切缘阴性保乳术后放疗降低局部复发率的有效性 ^{［101～104］}。15年的随访结果显示，保乳术后辅以放疗，同侧乳房的浸润性与非浸润性的累积复发率从35%下降到19.8%；而同侧乳房的浸润性复发率则从19.4%下降到8.9% ^［101］。在此临床试验中，保乳病人的死亡率仅为0.67%/年。但放疗并没有改善患者的生存率，两组的OS并没有统计学差异。同时也有研究发现，肿瘤较小以及手术切缘足够大时，患者放疗的获益较小，当阴性切缘＜1mm时，放疗对减少局部复发的作用就不大了 ^［105］。

那是否有什么肿瘤特性可以来判断患者对治疗的反应情况呢？Van Nuys预测指数（van nuys prognostic index，VNPI）最早在美国南加州大学用于决策DCIS病人保乳术后的辅助治疗 ^{［85，106］}。此指数，2001年被更新后，结合年龄、DCIS的程度、病理分级以及切缘宽度这4个变量预测病人预后，每个变量总分均为3分，得分越高，意味着复发风险越高。Silverstein等 ^{［107，108］}发表了强有力的证据支持VNPI的应用：疾病复发风险低（VNPI得分4～6）的病人的DFS并不能从放疗治疗中获益；相反，放疗可使疾病复发风险中（VNPI得分7～9）病人的无复发生存率提高10%～15%；而疾病复发风险高（VNPI得分10～12）的病人无论保乳术后接不接受放疗，其局部复发率均是令人难以接受的高。因此，根据VNPI得分对病人分层可以更好地对患者进行个性化治疗：低复发风险的病人只需接受保乳治疗，中复发风险的病人需要接受保乳加放疗，而高复发风险的病人需要考虑乳房全切术 ^{［109，110］}。

纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Katherine Cancer Center，MSKCC）的研究人员通过多变量数据分析发现了DCIS病人同侧乳房复发的10个独立预测因素：诊断时的年龄、乳腺癌的家族史、表现（临床、影像学）、辅助放疗、辅助内分泌治疗、核分级、坏死、切缘、手术切除的肿物数目、手术的年数 ^［95］。综合这些预测因子做成的列线图可预测DCIS局部切除后5～10年的复发率。ESMO原发乳腺癌临床实践指南中对于DCIS的放疗有较全面的建议 ^［111］，它认为DCIS保乳术后的全乳放疗能降低局部复发率，但对总生存并没有影响（ⅠA级证据）。目前对于瘤床追加放疗剂量是否有效的证据仍不足，但对于某些高危复发风险的人群（如年轻的患者）仍建议行瘤床追加放疗。PBI目前仍属于临床实验阶段。所有的DCIS亚型均能从放疗中获益，但对于某些低危的患者（肿瘤＜10mm，核分级Ⅰ/Ⅱ级，手术阴性切缘足够大）单行手术切除的复发风险已较低，可免行放疗治疗。

DCIS的患者是可以行保乳手术的，但必须达到切缘阴性，并接受乳房的放疗治疗，可有效降低乳腺癌的局部复发，但对于患者的生存并没影响，部分低复发风险的患者可免行放疗治疗，可使用VNPI得分来区分这部分患者，甚至预测其预后。由于这种术式保留了大部分的乳房，所以它被认为是最符合女性喜好和提高生活质量的手术方式。虽然对于想保留乳房的DCIS病人来说，保乳手术是一种有效和安全的替代全乳切除术的术式，但这部分病人继续存在着同侧乳房复发的风险。约有19%接受保乳手术的DCIS病人5年内会出现复发，而大约有一半的复发是表现为浸润癌 ^{［102，112，113］}。由于DCIS患者保乳术后需持续进行临床和影像学监测，使得在随后的诊断评估过程会导致患者不必要的恐慌和焦虑，甚至接受了过度的治疗 ^［114］。因此，DCIS的保乳治疗也不是一劳永逸，外科医生术前应多和病人沟通，共同商量一个个性化的治疗方案。

小叶原位癌（lobular carcinoma in situ，LCIS）早在70余年前就有学者加以阐述，尽管如此，目前LCIS在筛查、诊断和治疗方面仍然存在诸多困惑。1941年Foote和Srewart ^［115］最早用LCIS这一术语明确描述了这种独特的疾病单元，认为LCIS是起源于小叶和末梢导管的非浸润性病变，他们将LCIS同导管原位癌进行比较，发现在一些患者中发生LCIS的同时伴有浸润性小叶癌（invasive lobular carcinoma，ILC），并假定LCIS可能是发展为乳腺癌的一个确定步骤即癌前病变，某种意义上类似于DICS，并且推荐全乳切除。因此之后的30年，全乳切除成为临床治疗LCIS的标准方法。多年的随访显示LCIS的确是乳腺癌的危险因素 ^［116］。1978年，Haagensen和Rosen等人 ^［117］对全乳切除治疗LCIS以及LCIS为癌前病变的观点提出挑战。他们报道了211例LCIS单纯切除病灶的患者，其中10%患者同侧乳腺出现另一癌灶，9%的患者在对侧发现癌灶。因LCIS患者双侧乳腺随后发生乳腺癌的危险大致相同，并且危险性都不高，因此他们认为LCIS不应行全乳切除，并提出“小叶肿瘤”（lobular neoplasia，LN）的概念，包括从小叶不典型增生（atypical lobular hyperplasia，ALH）到LCIS的全部小叶增生性病变。之后的很多研究已经确定LCIS患乳腺癌风险和DCIS并不一样，LCIS并非浸润性癌的癌前病变 ^{［85，118～120］}。目前医学界逐渐接受了Haagensen等人提出的小叶肿瘤的概念，其提出的观点亦占据了主导地位：LCIS或LN本质上并不是恶性疾病或癌前病变，并认为一般不需要外科手术治疗。目前WHO的教科书将术语LN与传统的ALH/LCIS并用。

小叶肿瘤发生于末梢导管小叶单位的异型上皮增生，包含了一组不同组织学特征的小叶疾病。最常见的类型是典型LCIS，一种LCIS亚型是多形性LCIS（Pleomorphic LCIS）。与典型的LCIS不同，多形性小叶原位癌（Pleomorphic lobular carcinoma in situ，PLCIS）中顶浆分泌在形态学和免疫组化中很常见，这些细胞的黏附更差，小叶中央坏死和钙化更为罕见 ^［121］。PLCIS常与细胞学相似的浸润性多形性小叶癌（Infiltrating Pleomorphic Lobular Carcinoma，IPLC）并存。

60%～90%的LCIS表现为ER阳性，PR阳性率略低，经典型LCIS比多形性LCIS更倾向于阳性表达 ^［121］。

文献报道LCIS最常见的诊断年龄为40～50岁，比DCIS早10年。近些年的文献报道绝经后女性的LCIS的发病率正逐年上升 ^［122］。LCIS并无特别的大体外观以指导组织取样，LCIS的诊断常常是在显微镜下观察其他病变的时候时偶然发现的。由于前述的原因，LCIS在人群中的真实发病率不得而知。LCIS在活检诊断为乳腺良性病变的病例中的发生率为0.5%～3.8%之间 ^{［117，123］}。

LCIS并没有特异的临床异常表现，隐匿存在。与IBC不同，LCIS常没有可触及的肿块、大部分的LCIS没有微钙化灶、钼靶常无异常表现 ^{［124，125］}。约50%的患者为多中心病灶，约30%患者病变为双侧LCIS ^{［126～128］}。

由于LCIS是双侧乳腺癌发生的危险因素，诊断为LCIS后，双侧乳腺发生浸润性乳腺癌的风险相等，因此任何对LCIS的处理策略都应当是为了降低双侧乳腺癌的风险。处理选择应该包括密切的乳腺监测、化学预防和预防性乳房切除。观察是大多数患者可以选择的策略，因为大多数的LCIS患者并不发展为浸润性乳腺癌。本章主要讨论LCIS的外科治疗问题。

由于典型的LCIS一般不需要手术治疗，手术切除后发现的LCIS不需要进一步外科处理。与乳腺导管非典型增生（atypical ductalhyperplasia，ADH）一样，LCIS手术切缘与患者的局部复发风险无关 ^［129， ^130］，LCIS与DCIS或浸润性癌的外科治疗不同，如果手术切除标本的边缘有LCIS存在，也不必再扩大切除更多的乳腺组织。但如果是多形性LCIS则例外，因为有研究显示PLCIS常与细胞学相似的浸润性多形性小叶癌并存，建议边缘出现PLCIS时需再次切除至切缘阴性，虽然有也学者建议无需再切，观察即可，但尚缺乏长期随访的资料。

空芯针活检发现ADH是需要进一步手术切除病灶，目前空芯针活检发现LCIS后行开放切除活检已经成为推荐的标准做法，以便把取样误差、遗漏共存的DCIS或浸润性癌的风险减到最小，但这一做法的必要性已受到质疑 ^［131， ^132］，因为一些研究发现之后的切除活检发现有意义的疾病比例很低。Liberman等 ^［133］通过大宗病例的回顾性分析，指出空芯针检出的LCIS在以下情况下推荐进一步手术切除：①组织病理学结果为LCIS，而影像学结果提示为其他类型乳腺疾病，二者不一致时；②空芯针活检诊断为LCIS和DCIS不容易区分，或二者组织病理学特征交叠时；③LCIS伴有其他高位病变时，如放射性疤痕或ADH。Middleton等 ^［131］推荐如果针吸活检为LCIS同时伴有肿块者需要手术切除，另外还推荐对空芯针活检诊断为多形性LCIS的行进一步手术切除，因为有证据表明多形性LCIS的生物学特征与低分级DCIS相似。

NCCN指南认为，对于空心针活检发现为LCIS的患者，在完成体格检查、乳腺X线摄片，及手术切除活检后，若病理证实为单纯性LCIS，则首选的治疗方案是随访观察（每6～12个月1次病史采集和体格检查，每年一次乳房X线摄片），但在一些特殊情况下，如BRCA1/ 2突变、或有明确乳腺癌家族史的妇女，可以考虑行双侧全乳切除联合或不联合乳房重建术。

对于侵袭性更强的多形性LCIS，考虑到目前尚缺乏其临床治疗转归的相关资料，且该类型LCIS所占比例极少，故NCCN专家组并未将多形性LCIS作为一种独立的疾病给出治疗建议。

由于LCIS本身的临床及病理特点，LCIS的最佳手术方式一直存在争议。目前LCIS的治疗选择包括单纯病灶切除及后续随访、单侧或双侧乳腺全切术，对病灶切除联合全乳放疗的报道极少。Cutuli等 ^［134］通过对25例LCIS患者行保乳术联合术后全乳放疗，其中12例患者接受他莫昔芬治疗，中位随访153个月，仅有1例发生局部复发，1例患者对侧乳腺发生浸润性导管癌。这一预后明显优于仅进行临床观察和内分泌治疗的患者，进一步降低了这些患者的乳腺癌风险。因此作者认为保乳术联合全乳放疗可能是治疗LCIS的方法之一，但尚缺乏大规模临床实验进一步验证。

由于保乳术后边缘为LCIS并不会增加局部复发风险 ^{［129，130］}，因此LCIS不是保乳术的手术禁忌证。多数研究显示同时有LCIS存在的浸润性癌保乳治疗后同侧乳腺癌复发的危险性未见增高 ^{［135，136］}。如Abner等 ^［136］的研究显示119例癌旁有LCIS的保乳治疗患者中8年的局部复发率为13%，而不伴有LCIS的患者为12%，二者无统计学差异，同侧乳腺LCIS的范围不影响同侧局部复发风险，同样也不影响对侧乳腺癌和远侧转移的风险。

乳腺浸润性小叶癌（invasive lobular carcinoma，ILC）是仅次于浸润性导管癌的第二常见组织学类型，但其发病率较低，约占乳腺癌发生率的5%～15% ^{［137，138］}。在过去的十年内，ILC发病率的增加明显高于浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma，IDC），特别是在绝经后的妇女中。从1979～1999年，ILC的年增加率为14.4%，然而IDC的年增长率仅为1.4% ^［139］。既往研究认为长期的雌激素和孕激素替代治疗所致的ILC发生率的升高大于IDC ^［140］，因此认为上述现象可能与绝经后激素替代治疗的应用有关。

乳腺ILC主要浸润乳腺间质，但不破坏乳腺内在的解剖结构且不引起基质的结缔组织反应，因此ILC常不能形成可触及的肿物，部分病例只表现为小结节或细颗粒状，临床检查容易漏诊。乳腺钼靶检查的最常见的图像仅仅为不对称的、没有明确边界的密度改变，钙化灶少见。由于上述原因，ILC较难早期发现。ILC的平均患病年龄为64岁，稍高于IDC的60岁 ^{［141，142］}。ILC患者中仅有17%～20%为绝经前妇女（＜50岁），而IDC中为27% ^［141］。ILC更容易发生在中央象限，与IDC相比，ILC的肿瘤直径更大。Arpino等 ^［142］分析了4140 例ILC和45169例IDC患者，结果显示46%ILC肿瘤直径小于2cm，而在IDC中为51%，14%ILC肿瘤直径大于5cm，而IDC则仅为9%。与其他类型的浸润性乳腺癌相比，ILC以同侧多灶性及多中心性为特征，且双侧乳腺发病较常见 ^{［143～146］}。此外，大多数ILC患者雌激素受体阳性（高达93%），约11%HER-2阳性 ^［142］，对化疗的敏感性较差。

有研究对比了ILC和IDC保乳治疗的疗效差异。Thao等 ^［147］的一项研究入组了Ⅰ、Ⅱ期的84例ILC和1126例IDC患者，比较这两类患者保乳术后局部复发、乳腺癌相关死亡率和对侧乳腺癌发生率的差别。结果显示ILC患者5年、10年的局部复发风险分别为1%、7%，而在IDC患者中为4%、9%，二者无明显差别（ P= 0.70），两组患者的乳腺癌相关死亡率亦无明显差别。因此ILC患者接受保乳治疗能获得与IDC患者同样的局部控制效果和远期无病生存率（disease free survival，DFS）ILC患者行保乳治疗是可行的。其他多位学者的研究也得出类似的结论，详见表2-1。

但是由于ILC本身的临床病理特点包括肿瘤直径更大、更高的多灶性/多中心性发生率，ILC患者接受保乳治疗的疗效存在质疑 ^{［152，153］}。有几个小样本的回顾性分析认为在ILC患者中，乳腺全切术较保乳术的局部控制效果更好 ^{［153～156］}。但是目前更新的更大宗的研究并不支持这一结论。Holland等 ^［157］的回顾性研究，纳入了226名单纯性浸润性乳腺癌患者，分别接受保乳治疗和切乳治疗，随访结果显示两组病人的局部复发率无显著统计学差异，因此认为ILC和IDC一样，可以接受保乳治疗。Chung等 ^［158］的回顾性研究纳入了4886名乳腺癌患者（IDC或ILC），其中ILC患者有316人。按照病理类型（IDC或ILC）和治疗方式（“保乳+腋窝淋巴结清扫”或“改良根治术”）分组。研究结果显示，对于ILC患者，“保乳+腋窝淋巴结清扫”组患者的5年局部复发率为2.8%，“改良根治术”组为4.3%，对于IDC患者，两种手术方式的5年局部复发率分别为2.5%和2.1%，因此，目前基本认为ILC患者接受保乳与乳腺全切术能获得相等的局部控制效果，详见表2-2。值得一提的是，针对ILC的外科治疗选择，2005年的米兰共识 ^［70］和2009年的NICE指南 ^［159］均认为需要通过MR来判断肿物大小，从而决定该病例是否可以接受保乳治疗。

多中心性乳腺癌的保乳一直存在争议，相关的文献报道也不多，并且例数较少。以往的研究报道多中心乳腺癌的保乳术后复发风险较高。Kurtz ^［31］等人报道了61例具有2个及以上病灶接受保乳的乳腺癌患者，这些患者的局部复发率较高，高达36%。Wilson等 ^［32］比较了单发乳腺癌与多中心乳腺癌患者保乳术后局部复发风险，二者的风险分别为25%、12%。但也有不同结论的报道。Orest等人 ^［162］分析了欧洲米兰肿瘤研究所的476例接受保乳治疗的多中心病灶乳腺癌患者，其中88例ILC患者，结果显示476例患者的5年累计局部复发风险为5.1%，其中ILC为4.4%，IDC为6.1%，与以往报道的单发乳腺癌患者的复发风险相当，并且多中心性ILC与多中心性IDC的局部复发率无明显差异。因此多中心病灶患者（包括ILC患者）行保乳治疗是安全的，并且可以获得更好的美容效果。

阳性切缘是影响乳腺癌保乳术后局部控制效果的一个重要因素。有几个研究发现ILC患者行保乳术的边缘阳性率更高 ^［163， ^164］；但是另外也有报道认为ILC患者无需更大范围切除肿物以获得阴性切缘，ILC与IDC保乳成功率相似 ^［165］。ILC中癌细胞呈单个散在分布于遍布的纤维结缔组织中，促纤维增生性能力缺失，因此外科医生很难确定肿物的边界。仅有少数几个研究报道阳性切缘对ILC保乳的局部控制效果的影响。Bouvet等 ^［166］报道了74例ILC患者保乳治疗后9例出现局部复发，单因素分析显示阳性切缘或边缘不足（＜1mm）是局部复发的危险因素。但该研究中例数较少。另外Van den Broek等 ^［167］也报道了边缘状态对ILC保乳的影响。他的研究共入组了416例ILC患者，95%患者术后接受全乳放疗。其中122例在初次肿物切除术后边缘阳性，然后58例患者接受再次切除手术，但这58例患者中仍有4例再次切除后边缘仍阳性。初次手术切除边缘阳性率与肿瘤大小相关，小于2cm肿瘤中阳性率为26%，肿瘤介于2～5cm则为40%。中位随访6年后，416例患者中18例（4.3%）患者出现局部复发。但是无论是单因素还是多因素分析均显示阳性边缘并非局部复发的危险因素。作者认为阳性边缘之所以未能增加ILC患者的局部复发风险，可能是由于ILC对放疗高度敏感所致。有两个临床试验支持了Van den Broek的这一猜想。在这两个临床试验中，单纯全乳切除的患者局部复发风险高于保乳联合放疗的患者 ^［9］。然而，基于目前我们所能得到的所有数据，切除肿瘤并获得阴性切缘仍然是标准做法。

相比IDC，ILC接受保乳治疗时更难达到阴性切缘。文献报道，超过50%接受保乳治疗的ILC患者切缘阳性 ^［163， ^164］，有部分原因是由于目前影像学检查低估了ILC的大小。由于ILC促纤维增生性能力缺失，因此术前钼靶及彩超检查会低估肿瘤大小，术前MRI检查能更好地反应肿瘤的大小 ^{［157，168，169］}，从而更好地评价肿瘤的大小以获得初次保乳成功率。

可通过肿瘤整形修复术（Oncoplastic Surgery）的方法以更大范围切除肿瘤，且保持术后乳房的较好的外观。

鉴于ILC的大小常被低估，那么需要更加广泛病灶以获得更高的切缘阴性率。Oncoplastic surgery的手术方式能比传统的保乳术（Lumpectomy或Quandrantectomy）在不明显破坏乳腺美观的同时切除更多的乳腺组织以获得更好的切缘阴性率。Sakr ^［170］等人Oncoplastic Surgery的手术方式在73例ILC患者中行保乳术，切缘阳性率仅为39%，明显低于用传统保乳方式，详见表2-3。

广泛导管内成分（extensive intraductal component，EIC）最早由Schnitt1984年提出的，它是指1）DCIS在浸润灶中所占的比例≥25%；2）DCIS明显存在于肿瘤外周的组织中。EIC在早期乳腺癌中的发生率约20%～30%。

研究显示染色体区域1q21-23等位基因缺失与EIC及LVI明显相关 ^［174］，LVI阳性患者EIC阳性率明显高于LVI阴性组，EIC的出现也多伴有LVI的存在；Voogd等的研究发现高级别核分级的EIC与低级别核分级的EIC相比，前者在保乳术后局部复发率更高 ^［175］。Sahin等把Her-2扩增的信号比分为3组（＜2；2-4；＞4），发现Her-2扩增信号比＞4的肿瘤标本中，EIC比例最高 ^［176］；此外，Jacquemier等还发现EIC与年龄较小相关，他们的研究发现EIC（+）患者5年局部复发率显著增高，18% vs.8%，且局部复发的风险随EIC的程度而增加。但主要见于绝经前的患者，且EIC（+）比例＞50%在年龄小于40岁患者中更明显 ^［177］。可见，EIC与LVI、高级别核分级、Her-2基因过表达以及年龄较小等高危风险相关。

EIC阳性常提示乳房内残留肿瘤的机率较高，且较难取得切缘阴性。Holland等回顾分析66例EIC（+）和151例EIC（-）患者全乳切除标本，发现原发肿瘤EIC（+）在瘤外发现癌细胞的机会明显增加（74% vs.42%），且多数以导管内癌为主；EIC（+）也能提示距切缘2cm内的乳房组织中有浸润病灶的残留 ^［178］。残余病灶能否引起局部复发风险提高仍存争议。Voogd等 ^［175］回顾分析了360例保乳后局部复发患者，并以2∶1配对了保乳后同期未复发患者，结果显示EIC与局部复发增高明显相关，其余研究也提示了类似的结果 ^{［177，179～183］}。与之相反，Krishnan等回顾分析61例EIC（+）与189例EIC（-）的乳腺癌患者，其保乳手术切缘均为阴性，两组患者10年局部复发率无统计学差异 ^［184］。Boyages等的研究中复发患者68%是EIC（+），而Jacquemier等的研究中复发患者只有36%是EIC（+）。NSABP B-06试验中并未发现EIC与同侧乳腺癌复发相关 ^［185］。

在EIC对生存率方面的影响目前研究论基本一致。Joura等分析35例EIC（+）与80 例EIC（-）患者的淋巴结转移率和OS并无明显区别 ^［186］。MD Anderson的研究也显示在手术边缘阴性的前提下，EIC并不影响患者OS ^［187］。

总之，虽然EIC提示病变广泛可能超出临床判断，EIC仍不能作为单一风险因素而影响治疗决策，需综合判断是否存在其他高危因素。目前没有指南、共识和会议认为EIC（+）不可保乳，因此，只要在广泛切除下能保证切缘阴性者，EIC（+）并不是保乳的禁忌证 ^［188］。

Paget病是发生在乳头乳晕部位的恶性肿瘤，是一种特殊类型的乳腺癌。临床上比较少见，约占乳腺癌总数的1%～3% ^{［189～193］}。其特征性的临床表现为乳头和乳晕红斑、脱屑、瘙痒、烧灼、糜烂和渗液等湿疹样改变，故又称为湿疹样乳腺癌 ^{［194，195］}。1840年Velpean首次描述乳头乳晕的这种肉眼可见的湿疹样改变。1874年Paget报道了15例乳腺癌患者同时存在乳头乳晕的湿疹样改变，并推测这种皮肤改变是良性病变 ^［196］。1881年Thin提出Paget病的乳头乳晕改变是恶性病变，而不是良性病变。直到1928年Pautrier发现Paget细胞是一种恶性细胞，从而奠定了乳腺Paget病是恶性病变的理论。

Paget病的临床表现很像慢性湿疹 ^{［194，195，197，198］}。大多数病人常以乳头局部奇痒或轻微灼痛而就诊。可见病人的乳头、乳晕部位皮肤红斑，轻度糜烂，有渗出时潮湿，有时还覆盖黄褐色鳞屑状痂皮，病变皮肤变硬、增厚，与正常皮肤分界清楚 ^{［197，198］}。病变常开始于乳头，并逐步向乳晕区皮肤缓慢蔓延 ^［189， ¹⁹⁴， ^195］。乳头和乳晕部皮肤湿疹样改变经局部药物处理后，可短期好转，但很快又复发。确诊主要依靠病变部位皮肤的病理组织活检，应做多点的活检取材。典型病例的乳头溢液涂片做病理观察时，可以找到发生恶变的Paget细胞。由于Paget病在早期与慢性湿疹和接触性皮炎较难鉴别，因此对乳头、乳晕的慢性皮肤病变，经2周以上治疗无明显好转或虽好转但反复发作的病人，应高度警惕本病的可能。

1.单纯的乳头乳晕病变，不伴乳腺肿块。

这种类型乳腺Paget病如果乳头乳晕病变尚未突破基底膜的话，则属于乳腺原位癌的一种，其治疗效果佳，预后好。一系列的临床研究发现Paget病患者中53%没有乳腺肿块，在这些没有乳腺肿块的患者中，只有1%为单纯Paget病，65%为乳腺导管原位癌，34%为浸润性乳腺癌 ^{［189，190，192～194，199～209］}。

2.乳头乳晕病变同时伴乳腺肿块。

研究发现临床Paget病患者中47%同时伴有同侧乳腺肿块，在这些患者中，7%为乳腺导管原位癌，93%为浸润性乳腺癌 ^{［189，190，192～194，199～209］}。

3.以乳腺肿块为首发表现，不伴乳头乳晕病变。术后病理学检查发现乳头有特征性的Paget而确诊。

目前，大多数指南均认同全乳腺切除术仍然是乳腺Paget病合适的标准治疗模式 ^［210］。然而，随着浸润性乳腺癌手术方法的改进和保乳手术的广泛开展，越来越多的学者认为对乳腺Paget病一概而论采用全乳腺切除术对部分患者来说可能存在过度治疗，提出保乳手术也可以应用于治疗乳腺Paget病 ^{［211，212］}。

乳腺Paget病发病率较低，目前暂无前瞻及随机对照临床试验直接比较保乳联合放疗与乳腺切除术在Paget病中的疗效差异。仅有少量回顾性研究对此问题进行了探讨 ^{［191，213～216］}：Kawase等对104例乳腺Paget病患者进行回顾性分析，发现年龄小于60岁、临床分期Ⅱ期、腋窝淋巴结阳性、乳房可触及肿块为独立的高危因素，同时对行改良根治术和保乳手术的患者进行分析，发现只要控制高危因素，2组患者的10年OS、DFS和局部复发率的差异无统计学意义 ^［217］。Dalberg等对223例病理诊断明确的Paget病患者进行回顾性分析，中位随访12年，发现保乳手术加术后放疗患者同改良根治术患者的OS和无瘤生存率差异无统计学意义，故认为对Paget病患者施行保乳手术是可行的 ^［218］。在保乳技术方面，多个研究结果显示在获得阴性切缘的前提下切除所有乳腺癌病灶加NAC的保乳手术联合全乳放疗可以达到满意的局部控制率 ^{［209，212，217，219，220］}。因此2013年NCCN乳腺癌临床实践指南（中国版）推荐对于无伴发肿瘤（即无可触及的肿块及影像学异常）的Paget病，给予切除全部NAC并保证其下乳腺组织切缘为阴性的保乳手术。如乳腺其他部位出现伴发肿瘤，应在确保阴性切缘的情况下切除NAC并按保乳手术的标准切除周边的肿瘤病获得阴性切缘 ^［10］。

Polgar等对33例乳腺Paget病患者施行乳头乳晕锥形切除术，其中30例伴有DCIS，3例不伴DCIS。术后不加放疗，中位随访6年，结果显示11例局部复发，10例为浸润性癌，其中6例有远处转移。因此，Polgar等认为对于施行保乳手术的乳腺Paget病患者均应行放疗。EORTC的一项前瞻性研究中 ^［219］，入组乳腺Paget病患者61例，其中93%伴有DCIS，7%不伴DCIS。这些患者均采用切除NAC的手术方式，并确保切缘阴性，术后加以全乳放疗。随访6.4年，4例局部复发，其中3例为浸润性癌，1例为DCIS，5年局部复发率为5.2%。

Paget病的患者是可行保乳手术的，如果保乳术后要取得较好的局部控制的话，需切除NAC，并确保下方乳腺组织及皮缘切缘阴性，术后还需加全乳放疗治疗。

遗传性乳腺癌占全部乳腺癌的5%～10%，具有发病年龄早、双侧发生、并发其他器官肿瘤的特点，根据“NCCN遗传性/家族性高危评估：乳腺癌和卵巢癌指南”，遗传性乳腺癌指该患者具有相关家庭病史（表2-4）或者基因检测显示有BRCA1/2突变。因此关于遗传性乳腺癌的治疗，本节将就上述两种情况分别展开阐述。

根据文献报道，现已发现了多个遗传性乳腺癌易感性相关基因。本节主要介绍BRCA1/2基因。

BRCA1于1994年由Miki等采用定位克隆方法首次分离出来。BRCA1定位于人类17q21，全长约100kb，转录7.8kb mRNA，编码一个含1863个氨基酸的蛋白质。BRCA 1是乳腺癌特异性抑癌基因，参与细胞周期调控、DNA损伤修复以及诱导肿瘤细胞凋亡。最常见的BRCA 1突变为无义和缺失突变，形成截短蛋白，BRCA1功能缺失，最终导致乳腺癌的发生。BRCA2位于13染色体q12-13，也是一个较大的基因，编码一个含3418个氨基酸的蛋白质。BRCA2通过BRC Lipid（脂质）与DNA修复因子RAD51结合，参与DNA双链切断时的重组修复。携带BRCA1和BRCA2基因突变的人群在80岁时患乳腺癌危险度分别为90%和41% ^{［221，222］}。

在一般人群中，病理性BRCA1突变的携带率大约为0.125%（1/800），而在家族性和早发性乳腺癌患者中，BRCA的突变率明显升高。据报道，欧美国家家族性乳腺癌患者的BRCA1、BRCA2突变率分别为7.1%～26.5%和13.0%，日本则有报道为13.3%和18.6%。不同人群中BRCA基因突变频率不同，突变位点也存在差异 ^{［223，224］}。中国不同地区所作的研究也提示不同地区人群的BRCA基因突变频率不同。一项对上海地区489位家族性或早发性乳腺癌患者进行的研究显示，5.1%的早发性乳腺癌患者存在BRCA1突变，家族性乳腺癌患者的突变率为6.9%，而具有乳腺癌家族史的早发性乳腺癌患者中则有19.1%的突变率。类似，4.0%的早发性乳腺癌患者存在BRCA2突变，家族性乳腺癌患者的突变率为5.8%，而具有乳腺癌家族史的早发性乳腺癌患者中则有6.5%的突变率。湖南省的研究发现，湖南家族性乳腺癌患者的BRCA1突变率为4%，BRCA2为16%。广东地区进行的一项研究显示，早发性乳腺癌的BRCA1的突变率为4.8%，而家族性乳腺癌患者中则未发现BRCA1基因突变。多项研究结果提示，中国人群的早发性乳腺癌患者的BRCA1突变率与欧美国家相近，而家族性乳腺癌患者的突变率则低于西方人群 ^{［224～226］}。

BRCA基因突变对保乳手术指征的选择是否有影响呢，多项研究提示，进行保乳的BRCA基因突变者与散发乳腺癌患者相比，对原发肿瘤的控制无明显差异。2000年Pierce等报道，在一项统计研究中，71例进行保乳的BRCA基因突变者的5年OS、DFS、肿瘤控制率分别为86%、78%、98%，而213例配对的散发对照组为91%、80%、96%，两组无统计学差异。其他研究也得出类似的结果。不容忽视的是，BRCA基因突变与散发乳腺癌相比，对侧乳腺癌的发生明显升高。Pierce等报道BRCA基因突变者10年和15年的对侧乳腺癌发生率达到26%和39%，而散发对照组仅为3%和7%。虽然他莫昔芬治疗可下降BRCA基因突变者的对侧乳腺癌发生风险，但与散发对照组相比仍有显著的统计学差异 ^{［227～229］}。

长期随访结果显示，接受保乳治疗的BRCA基因突变者与散发乳腺癌患者相比，其10年和15年局部复发的危险性升高。但这些复发多在5年后发生，并且在其他象限和/或组织学类型不同，提示是新发肿瘤。但也有学者认为，对于具有BRCA突变的患者，行保乳术后如配合卵巢切除或他莫昔芬等内分泌治疗、辅助化疗和放疗，也可降低新发乳腺癌的风险 ^［230］。Pierce等 ^［231］将655例BRCA1/2基因突变的患者分成两组，分别进行保乳手术和改良根治术。15年随访两组的局部复发率分别为23.5%和5.5%，绝大多为新发肿瘤而非真性复发。保乳手术联合术后化疗者15年的局部复发率降至11.9%。Pierce等还观察到无论是切乳组还是保乳组，对侧乳腺癌的发生风险都较高，超过了40%，并且与放疗与否没有关系。

因此，对于BRCA1/2基因突变患者来说，能否保乳是一个较为复杂的问题。对于患侧乳房而言，接受保乳手术的局部复发率与OS与散发乳腺癌患者相比没有差别。但保留乳房后的长期生存时间段内患者无论是同侧残余乳房还是对侧正常乳房，新发肿瘤的可能性都较正常患者明显升高。虽然在保乳术后加用标准的辅助治疗（内分泌、放疗、化疗等）可以降低新发肿瘤的风险，但对于BRCA基因突变患者行保乳手术时，还是需要充分告知患者相关风险，告知其可选择接受双乳全切术±双乳重建手术。

考虑BRCA1/2的检测较为昂贵，且中国的BRCA突变情况与国外存在明显差异，因此，不建议常规使用BRCA1/2的基因检测判断是否为遗传性乳腺癌的方法。所以依靠询问乳腺癌家族史来判断是否为遗传性乳腺癌具有更为广阔的应用范围。

根据“NCCN遗传性/家族性高危评估：乳腺癌和卵巢癌指南”，详细的家族史询问应该包括以下几个方面：①家族史的范围应该涵盖一级、二级和三级亲属，包括：父母、兄弟姐妹、（外）祖父母、孙子/女、姑母、姨母、叔父、舅父、侄女/子、甥子/女、孙子/女、同母异父（同父异母）的兄弟姐妹、曾祖父母、伯/叔祖母、伯/叔祖父、堂/表兄弟姐妹；②肿瘤类型；③双侧乳腺癌或单侧乳腺癌；④诊断乳腺癌时的年龄；⑤化疗和手术的情况；⑥首次乳腺癌的病理结果。

虽然部分研究提示有乳腺癌家族史的妇女是乳腺癌的高危人群，但现有研究显示乳腺癌家族史并非保乳手术的禁忌证。Brekelmans等（1999） ^［232］的大型多中心配对病例对照研究（BORST study），共纳入了698位接受保乳手术的乳腺癌患者，病例组是218位已发生局部复发的乳腺癌患者，与之配对的是445位未发生局部复发的乳腺癌患者。8年的随访研究结果显示相较无乳腺癌家族史的患者而言，具有阳性家族史的患者的第二原发肿瘤发生率增高（ P=0.02），对于年龄分层（＜50岁，或＞50岁）后进一步发现，仅在年龄＜50岁的亚组中，家族史是第二原发肿瘤的危险因素（ P=0.003），而在年龄＞50岁的亚组，并未发现这一相关性。同时该研究还发现，是否具有乳腺癌家族史，在诊断年龄、肿物大小、边缘状况、肿瘤病理类型、局部复发时间、局部复发位置方面均未见统计学差异。并且，家族史的相关性（患病亲属与病人的血缘远近程度）和保乳术后局部复发率也无明显相关性。

Vlastos等 ^［233］（2002年）的回顾性研究纳入了985位保乳术后的早期乳腺癌患者，平均随访8.8年，具有乳腺癌家族史的患者同无家族史的患者比较发现，其局部区域复发率、远处转移率、乳腺癌特异性生存率、对侧乳腺癌发生率均无明显统计学差异。同上述研究一样，Haas等 ^［234］（1998）、Harrold等 ^［235］（1998）、Chabner等 ^［236］（1999）的研究也提示乳腺癌家族史不是保乳治疗的禁忌证。

Harris等 ^［237］（2000）的回顾性研究分析了具有乳腺癌家族史的DCIS患者接受保乳治疗后的预后情况。该研究共纳入146位接受保乳治疗的DCIS患者，19%的患者具有一级亲属乳腺癌或卵巢癌家族史，19%的患者具有二级亲属乳腺癌或卵巢癌家族史，剩余62%的患者无家族史，平均随访时间7.1年。研究结果显示，具有一级亲属家族史、二级亲属家族史和没有家族史的患者相比较，保乳治疗后的10年对侧乳腺癌发生率（ P=0.23）、局部复发率（ P=0.33）、乳腺癌相关死亡率（ P= 0.25）、OS（ P=0.08）、并发症发生率（ P=0.39）均无显著统计学差异。

美国放射学院有关Ⅰ/Ⅱ期乳腺癌保乳和放疗治疗的最适标准（ACR Appropriateness Criteria：Conservative surgery and Radiation-StageⅠandⅡBreast Carcinoma）中并不认为有乳腺癌家族史的患者是保乳或放疗的禁忌证；NCCN（2013年，第三版）和乳腺癌诊疗规范也未将家族史列为保乳治疗的禁忌证。因此，对明确乳腺癌家族史的患者而言，保乳治疗是可行的。考虑到BRCA1/2突变患者新发肿瘤风险，对有家族史患者可考虑推荐进行BRCA1/2基因检测。

叶状肿瘤（Phyllodes Tumor，PT）属于纤维上皮性肿瘤，是由数量占优势的间质成分和上皮成分构成的一种双相性肿瘤。它的特征是由双层上皮构成的裂隙及其周围分布丰富的间叶成分共同构成的叶状结构。

1838年JohannesMuller首次报道了该肿瘤，并命名为叶状囊肉瘤（cystosarcoma phylloides or cystosarcoma phyllodes）；此后，许多名称曾用于此肿瘤，以叶状囊肉瘤使用最为广泛 ^［238］。但叶状肿瘤绝大多数表现为良性病变，而“肉瘤”的命名，尤其是“良性囊肉瘤”的命名不仅困惑了临床医生，而且使很多良性的肿瘤过度治疗，所以1981年WHO将该肿瘤命名为叶状肿瘤，分为良性、交界性、恶性三类 ^［239］。

叶状肿瘤较为少见，占女性所有乳腺肿瘤的0.3%～1% ^［240］，占所有纤维上皮性肿瘤的2%～3%。平均发病年龄为45岁，较纤维腺瘤发病年龄大15岁 ^［238］。发病年龄广泛，虽然大多数患者在45～49岁发病 ^［241］，但青少年也会罹患叶状肿瘤 ^［242， ^243］，包括恶性叶状肿瘤 ^［243］，PT可发生在小于10岁的儿童 ^［244］，少数发生于男性 ^［245］。

肿瘤呈结节状，常较大，最大直径40cm，小者直径不到1cm ^［246］。较大肿物可见坏死或出血，但这与恶性程度无关 ^［247， ^248］。

根据PT间质细胞异型性、核分裂相、间质细胞丰富程度和间质过度生长以及周围浸润情况，将PT分为良性、交界性、恶性三类 ^［252～ ^254］（见表2-5）。

良性PT间质细胞普遍轻度异型，核分裂相＜4/10HPF，间质细胞较为密集，但无间质的过度生长，肿瘤边界完整，无浸润。

交界性PT间质细胞中度异型，核分裂相4～9/10HPF，间质细胞灶性密集，但无间质的过度生长，肿瘤边界无浸润或仅显微镜下可见的浸润。

恶性PT间质细胞重度异型，核分裂相≥10/10HPF，并常见病理性核分裂相，间质细胞高度密集，间质过度生长，肿瘤明显浸润周围组织。

良性、交界性、恶性PT均可发生局部复发，乳腺或胸壁的复发肿瘤镜下可见导管结构，但转移瘤中仅可见间质成分 ^［249］。

肿瘤多表现为单侧、边界清楚、活动性较好的质硬肿物。多数肿瘤生长较快，常有短期内迅速增大病史。较大肿瘤表面的皮肤常常变薄、发亮、浅静脉曲张，但很少溃疡。PT也可双侧或多发 ^{［251～253］}。巨大恶性肿瘤可侵犯皮肤和胸壁 ^{［254～256］}，肿瘤也可出现自发性梗死导致血性溢液 ^［256］。PT生物学表现差异较大，良性PT类似纤维腺瘤的表现，而恶性程度较高的PT可发生远处转移。

B超显示常为轮廓光滑，内部回声均匀，后方回声增强。乳腺X线：肿物成像良好，边界光滑，分叶状。肿物周围透亮环认为是周围正常乳腺被压迫后的继发改变。

随着乳腺X线普查率的提高，越来越多较小的PT被发现，但往往被认为是纤维腺瘤，B超和MRI检查也往往不能区分纤维腺瘤和PT ^{［257，258］}。

文献报道细针穿刺活检和空芯针活检在多数情况下很难将PT与纤维腺瘤鉴别 ^{［259，260］}，NCCN乳腺癌临床实践指南中也指出：细针穿刺活检根本不能区分二者，空芯针活检在大多数情况下不能区分纤维腺瘤和PT，所以只有完整切除肿物后的病理才能明确诊断PT ^［10］。

有学者认为对于恶性或者组织学上具有侵袭性的叶状肿瘤应该行单纯的全乳切除 ^{［261～264］}，但事实上即便是良性的叶状肿瘤也存在复发的可能性。Barth等 ^［265］在回顾了1999年以前的数据显示：经局部广泛切除治疗的PT，局部复发率为16.3%（53/325），良性、交界性和恶性PT分别是8%（17/212），29%（20/68），36%（16/45）。Richard等 ^［266］对达到病理切缘阴性的交界性或恶性PT的13个研究的总结：总的局部复发率为21%（37/174），交界性和恶性PT分别是24%（12/50），20%（25/124）见表2-6。因此，PT组织学的良、恶分型并不能完全区分是否会出现局部复发的患者。另一方面，有研究提示PT术后复发与切除范围大小有关 ^［265］。对于明确术式而言（局部广泛切除或全乳切除术）若病理阴性切缘≥2mm则局部复发率≤10%。若病理阴性切缘较近（1～2mm），复发率12.5%，若切缘阳性，复发率＞30% ^{［240，248，267-269］}。因此，NCCN指南认为对于局部复发的预测而言，PT的病理学分类（良性，交界性、恶性）的重要性不如手术切缘阴性重要。

因此，我们应当将PT的外科治疗视为一个整体，以探讨PT能否进行保乳。目前的研究认为PT的全乳切除与达到阴性切缘的局部广泛切除在总生存上并无显著性差异 ^{［262，267，270～274］}。其中，Macdonald等人 ^［275］对于恶性PT是否可以保乳的问题，采用了美国国家癌症中心（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）数据库进行研究。纳入了1983年至2002年期间被诊断为恶性PT的821例患者，其中428（52%）例行全乳切除，393（48%）例行广泛切除或病灶切除术，主要是研究相关临床和病理因素对病因特异性生存率（Cause-Specific Survival，CSS）的预测价值，中位随访5.7年，5年CSS为91%，广泛切除和全乳切除相比，单因素和多因素分析结果分别具有相同或更好的CSS；因此作者认为在恶性PT中，全乳切除并不能带来更好的预后。

综上所述，对于未发生远处转移的PT，当前主要的治疗方案是局部广泛切除（即保乳手术），外科手术切缘应＞1cm ^［10］。阴性切缘可以提高DFS、降低局部复发率（Local Tumor Recurrence，LTR）。保证切缘阴性的保乳手术是首选的外科治疗方案，若不能保证切缘充分阴性时需行全乳切除术。局部复发一般发生在术后2年内 ^{［266～268，286］}，且随着每一次复发，肿瘤细胞恶性度可能会升高 ^［276］。因此对于复发的PT，可考虑行全乳切除术。

PT远处转移常发生在2年内，可转移至几乎所有的内脏器官，但肺和骨骼最常见，转移到腋淋巴结罕见。基质过度生长是转移的最重要因素 ^{［273，283，294，287，291］}。到目前为止，M.D.Anderson最大病例组中21%患者发生远处转移（9%良性，3%交界性，75%恶性，12.5%肿瘤分级不明确）。发生远处转移的病例中，88%死亡，另有5%带瘤生存。远处转移的病例极少能长期存活 ^{［247，248，267，278］}。复发和转移相关因素见表2-7。

放疗和化疗对PT治疗的作用尚不清楚。没有大样本的病例资料的结果显示初次治疗中放疗可带来获益。来自欧洲的一项研究发现，对于交界性或者恶性PT术后放疗虽不能获得生存获益，但可以降低局部复发率 ^［287］。因此有研究者提出对初发肿瘤直径＞5cm，基质过度生长，核分裂相多，向周围浸润生长的肿瘤可予以放疗。但SEER数据显示加用放疗组的预后较单纯切除更差 ^［275］，且M.D.Anderson的资料显示该中心仅对接近阳性或阳性切缘进行放疗 ^［267］，这一标准现被较多研究者采纳 ^{［248，257，260，261，267～269，276，288，289］}。对于局部复发的患者而言，NCCN指南认为手术后的放疗也是需要考虑的，虽然证据仍不充分 ^［290］，原因主要是局部复发后进行二次手术，如果再次出现二次局部复发，则治疗难度将会非常大。例如全乳切除后的胸壁复发需要更大的切除范围，如切除多根肋骨并进行相应重建或肌皮瓣移植等复杂手术。因此，对于局部复发的PT患者行再次切除术后予放疗，可以降低这些事件的风险。

化疗比放疗更具争议，目前，化疗考虑给予基质过度生长的患者，尤其是肿瘤直径大于5cm的患者。因为这些肿瘤有很高的远处转移率 ^［267］。目前大多数医疗机构采用阿霉素和异环磷酰胺；也有使用顺铂和依托泊苷等 ^［291］，NCCN指出化疗方案依据软组织肉瘤的治疗原则。关于PT激素受体状况的研究显示，PT中有不同程度的激素受体表达 ^［268， ^278］，大多都局限于上皮组织成分，因此他莫昔芬和芳香化酶抑制剂对PT的效果尚不清楚 ^［291］。在缺少更可靠的证据时，业内目前仍不支持使用此类药物，且考虑到激素受体主要表达在上皮成分中，而转移瘤中仅有间质成分，因此内分泌治疗也无助于转移灶的控制。

叶状肿瘤的首选手术方式为广泛局部切除，切缘应＞1cm，无论是良性、交界性还是恶性PT都要进行边缘评估，若无法获得阴性边缘，则行乳房全切术。可不行腋窝分期手术。术后放疗的使用仍有争议，但对于PT复发的患者需常规行术后辅助放疗。化疗方案依据软组织肉瘤的治疗原则。不推荐进行内分泌治疗。

妊娠相关乳腺癌是指妊娠期和产后一年内发生的乳腺癌，是妊娠期最常见的恶性肿瘤，它在妊娠妇女中的发病率约为1/1000～1/6000 ^［292］，近来其发病率有上升的倾向，可能与越来越多的女性推迟生育有关 ^［293］。

妊娠期间乳腺癌的典型表现是乳房的无痛性肿物。妊娠期间乳房的生理性改变，包括乳房充血，肥大和乳头溢液会使诊断变得困难 ^［294］。所以，延迟诊断经常发生，导致妊娠乳腺癌诊断时的分期较晚，所以，妊娠乳腺癌伴随的转移也就更多，预后也更差。妊娠期间乳房上的肿物都应当活检，尽管80%的肿物是良性，超声、X线照片和活检在妊娠期间都是安全的诊断手段 ^［295］。

任何可疑的乳房肿物都需要进一步的检查。因为妊娠时组织结构的改变，妊娠期间乳腺的诊断性检查需要一个熟练的诊断人员。乳房超声是首选的检查，因为它没有辐射，而且敏感性和特异性都很高 ^［296］。如果超声诊断为乳腺癌，应当进行钼靶照片排除双侧和多中心性病变 ^［297］，平扫和增强的MRI检查只是在超声不能诊断或者它的结果能改变临床治疗决定时才进行。但妊娠期进行MRI检查的安全性和有效性目前并没有定论，因此在妊娠期行MRI检查要谨慎，尤其是妊娠第一阶段的时候；有研究显示MRI的造影剂金轧能通过胎盘屏障进入胎儿血液循环，并在胎儿中富集；金轧在肾功能不全的成年人中可能引起肾源性系统性纤维化，因此对于＜1岁的儿童由于肾功能未发育完全，存在低度的肾源性系统性纤维化的风险。如果妊娠期间需行MRI检查，建议使用欧洲药监局和美国FDA推荐的造影剂：钆贝葡胺和钆贝葡甲胺 ^［293］。

妊娠期间局麻下空心针穿刺活检很安全，敏感性高达90%，而且很少发生乳瘘。妊娠和产后激素诱导的乳房生理学增大，会增加细针穿刺活检的假阳性率和假阴性率，所以妊娠期间肿物活检不推荐使用细针穿刺活检 ^［293］。

专家们认为评估妊娠期乳腺患者有无远处转移的影像学检查，只有在它的结果能改变患者临床治疗的时候才进行，因为进行过多的诊断分期检查可能会发生胎儿的暴露和损害。当进行最常规的影像学检查时，胎儿接受的辐射剂量通常是少于0.01Gy，而当胎儿接受的辐射量超出了阈值0.1～0.2Gy时，会出现严重的辐射效应（如：胎儿死亡，畸形），所以要控制好孕妇的放射暴露。而目前尚未有接受了低于阈值的放射暴露而出现器管畸形的报道；此外，反复多次的小剂量辐射暴露所受到的伤害比单次暴露相当总剂量所受到的伤害小。然而即使将孕妇接受的电离辐射减少到最低合理剂量的情况下，也可能对胎儿产生远期影响（如：发生肿瘤或基因损伤）。所以放射科医生和核医学科医生要一起评估患者的累积剂量，这样才能为患者选择最准确的检查，安排好每个患者的检查过程 ^［293］。

乳腺癌最常见的转移灶是肺、骨、肝转移，如果估计转移的机会很低时，还是可以将评估患者有无远处转移的检查推迟到生产后再进行，这些检查包括胸部放射照片，肝脏超声以及骨MRI或骨扫描。对腹部进行适当的屏蔽保护后再行胸部拍片检查对孕妇是安全的；超声检查是安全的，最常用的，当超声检查不明确，需再提供进一步信息时可考虑使用MRI；而当怀疑有骨转移时可行骨MRI检查，因为它没有辐射也不需要使用造影剂；当骨MRI不能进行或者需要额外的信息时可以进行放射性核素骨扫描检查，但是，检查需要水化和导尿以防止放射性物质潴留在膀胱。PET-CT因为在普通人群的乳腺癌中就不是一个标准的分期工具，所以在妊娠乳腺癌中也不是 ^［298］。

研究者应用模拟人研究，根据胎儿大小乳房放疗时测量胎儿放射剂量，加上足够的屏蔽（减少了50%～75%漏射和散射的放射剂量），胎儿暴露量能通过增加放射野的距离而减少。但是没有妊娠期间放疗后出生健康婴儿的研究来证实这个影响。Luis和他的同事在妊娠期间的三个不同阶段因为不同肿瘤开始放疗后出生的109个婴儿中观察到了13个婴儿有不良影响，包括围产期死亡和神经系统疾病，不良事件在妊娠三个阶段都有发生，但是这些不良事件不能直接归因于放疗，因为在这些婴儿中只有4个婴儿的暴露量被评估，他们的暴露量小于0.1Gy。原子弹爆炸幸存者和他们后代的随访（随访65年），以及切尔诺贝利核事故幸存者的随访（随访25年）结果显示低剂量暴露对长期的健康影响很小 ^{［299，300］}。

研究者描述了评估和减少胎儿剂量的技术，但是，因为所应用的放射能量变化，妊期不同，和个体治疗特征如放射野，区域，楔形和屏蔽使得无法比较，所以每个患者的风险都必须被评估。评估的结果应当和患者及家属进行讨论，让她们有机会决定是否终止妊娠。

妊娠期乳腺癌的组织病理和免疫组化表现和小于35岁的非妊娠乳腺癌患者相似。大部分乳腺癌为浸润性导管癌（71%～100%），经常伴有侵袭性，如核分级为Ⅲ级的比例高（40%～95%），脉管浸润，和ER阴性的比例高。与非妊娠相比，妊娠乳腺癌的肿瘤较大，淋巴结转移率较高（53%～71%）。Her-2表达的研究不多，有资料显示妊娠乳腺癌Her-2的阳性率为42%，和小于35岁的非妊娠乳腺癌患者（39%）相似。乳腺癌的病理特征似乎不是因妊娠改变，而是因年龄而改变。临床前期妊娠模型显示乳腺干细胞可以强烈的短暂升高，这种乳腺干细胞对激素信号高度反应不管是否存在激素受体，但是这个结果的意义还不清楚 ^{［301，302］}。

一般来说，妊娠的各个阶段进行手术都是安全的，大部分麻醉药对胎儿都是很安全的。手术时主要是预防低氧、低血压、低血糖、发热、疼痛、感染、或者血栓等会影响胎儿发育的不良事件发生。术中需要胎心监护仪来监测胎儿情况。因为疼痛能诱发早产，所以需要充分的麻醉。术后的子宫分娩记力仪可以确定被止痛掩盖的任何子宫活动。而且，除了恶性肿瘤，妊娠也是血栓形成的高危因素，所以推荐用低分子肝素预防血栓形成 ^［303］。

妊娠相关乳腺癌患者手术方式的选择原则与非妊娠期的患者相同。妊娠相关乳腺癌患者可以选择全乳房切除手术或者保乳手术加放疗。有研究显示妊娠相关乳腺癌的术后并发症很少。如果需要乳房重建，可以考虑假体植入，由于妊娠期的生理性改变，自体重建的方法建议分娩后才使用。妊娠期间一般均禁止行放疗治疗，但是妊娠相关乳腺癌并不是保乳手术的禁忌证。如果放疗可以推迟到分娩后进行，妊娠相关乳腺癌患者也可以选择保乳手术；需要注意的是如果患者是不需要术后辅助化疗的，放疗最好不要推迟超过12周，而对于需要辅助化疗的患者，则可以先化疗直到分娩后再放疗，这样不会增加局部复发的风险。当然先接受新辅助化疗后再手术治疗也是可行的 ^［304， ^305］。

妊娠期乳腺癌手术后的系统性辅助治疗也有较多需要注意的地方。在细胞毒药物化疗方面，妊娠期间细胞毒药物治疗的影响依据暴露于妊娠的不同阶段而不同。妊娠第一阶段禁止化疗。第二和第三个阶段主要是胎儿的发育和成熟过程，可予以细胞毒药物的治疗。但是也有报道胎儿生长抑制，宫内或新生儿死亡，早产和造血抑制。化疗方案可以使用标准的方案如FEC/FAC，EC/AC+T（每周或3周的紫杉醇，或者3周多西他赛） ^［306］。暴露于化疗胎儿出生以后长期结果的资料很少，一个研究关于母亲妊娠期因为血液学肿瘤接受了化疗后出生的84个孩子19年随访结果没有发现先天性、神经系统、免疫系统或者心理异常包括学习和教育行为。关于70例孩子子宫内暴露于化疗后的长期随访结果显示与普通人群的一般健康，生长，中枢神经系统，心脏，和听力都没有差别。但是，经常发生早产，和认知发育的损害，所以应当尽量避免医源性早产 ^［307］。目前不推荐在Her-2阳性妊娠乳腺癌使用曲妥珠单抗。胎儿的肾上皮细胞大量表达Her2，暴露于曲妥珠单抗的胎儿，可出现肾衰竭甚至死亡。羊水减少也与暴露的疗程有关 ^［308］。支持治疗方面，一般原则是尽量不用支持治疗的药物，除非是有严重指征的药物才可以用于支持治疗。关于刺激白细胞和红细胞的生长刺激因子的妊娠期安全性的证据很少。指南对于这些药物的使用也没有参考 ^［309］。甲基泼尼松龙和氢化可的松能在胎盘内广泛代谢所以可以使用于妊娠期。地塞米松和倍他米松能穿过胎盘，所以如果妊娠前三个月反复使用可增加注意困难，大脑麻痹风险和唇裂的发病率 ^［310］。

综上所述，妊娠相关乳腺癌在孕期接受手术治疗是安全可靠的，而其本身并不是保乳的禁忌证，如果放疗可以在分娩后才进行的患者是可以行保乳手术的。

隐匿性乳腺癌（Occult Breast Cancer）这一概念最早是由Halsted提出的 ^［311］，它是指以孤立的腋窝淋巴结肿大为首发症状，临床乳房体检及钼靶检查均检测不到原发病灶的一类乳腺癌，它的发生率很低，NCCN指南中指出其占乳腺癌的3%～5% ^［10］，其临床分期为“T0N1”，临床特征与典型的Ⅱ期乳腺癌相似，因此国际抗癌联盟/美国癌症联合会分期将其归入Ⅱ期。

对于以腋窝肿瘤为首发症状的隐匿性癌NCCN指南中指出首先应认真询问病史，了解患者既往有无肿物活检/手术史，有无恶性肿瘤病史及近期有无自行消退的病灶等；以及详细的体格检查；对于表浅的病灶应行穿刺活检明确病理，建议采用粗针穿刺（core needle biopsy，CNB） ^［312］。

大多数情况下，腋窝孤立性淋巴结肿大多数是良性疾病，而恶性肿瘤中最常见的是淋巴瘤 ^［313］；当穿刺结果为腺癌转移时，首先应考虑是否乳腺来源，此外其他腺癌来源的还包括甲状腺癌、肺癌、胃癌、胰腺癌和结直肠癌 ^［314］。然而，这些疾病通常不仅仅只有腋窝淋巴结肿大。因此当腋窝淋巴结为腺癌转移时，指南推荐应行胸腹部CT检查，了解有无其他原发病灶或转移灶；乳房应常规行双侧乳腺彩超及钼靶摄片检查；对常规影像学未能发现原发病灶而病理高度怀疑为乳腺来源时，可考虑行乳房MRI检查 ^［312］。研究发现，在隐匿性乳腺癌患者中，MRI可以检测出乳腺中的早期强化灶，有较高的敏感性，进一步提高病灶的检出率，但特异性相对较低 ^{［315～317］}。NCCN乳腺癌临床指南也指出，乳腺MRI可协助寻找隐匿的乳腺癌病灶 ^［10］。乳腺MRI因此成为了隐匿性乳腺癌在常规影像学方法无法检测到病灶时的最优选择。然而，其较低的特异性及难以定位较小和早期强化病灶又成为它的不足之处。MRI引导下的二眼超声检查以及乳房钼靶摄片 ^{［317，318］}能帮助大多数患者定位乳腺肿物。而其他检测手段如PET/CT等对于部分患者是可行的，但不推荐常规使用。

也有学者提出腋窝淋巴结标本的雌激素、孕激素受体的免疫组化染色有助于乳腺癌的诊断，其阳性率高达63.6% ^［319］，但也有研究显示隐匿性乳腺癌患者其ER受体多为阴性，还是建议常规对标本进行ER、PR的检测。某些乳腺癌特异性表达标记如GCDFP-15、Mammoglobin等可通过免疫组化技术检测，亦有助于乳腺癌的诊断。

全乳切除术加腋窝淋巴结清扫是隐匿性乳腺癌最普遍的治疗手段。NCCN指南中对于隐匿性乳腺癌的常规治疗也是推荐乳腺切除与腋窝淋巴结清扫 ^［10］。因为有研究总结发现，对于隐匿性乳腺癌患者行乳房切除的标本中有71%能发现病灶，其中66%为浸润性癌；而对于乳房未行任何治疗的，有50%的患者最终会出现乳腺局部复发。因此建议即使临床检查未触及或影像学未发现肿物时，也应当对同侧乳房进行治疗。

当然也有研究报道了隐匿性乳腺癌保留乳房的结果，且保留乳房的生存率与切除乳房的相当 ^［320］。一般分为三种情况：①仅腋窝清扫同侧乳房不行任何处理（仅行观察）；②腋窝清扫+同侧乳房外上象限切除的保乳术；③腋窝清扫+同侧乳房全乳放疗治疗；④腋窝清扫+同侧乳房外上象限切除的保乳术+同侧乳房全乳放疗治疗。而前两种方法目前基本被摒弃了。对于第一种情况，有研究显示其局部复发率过高：MD Anderson肿瘤中心 ^［320］的研究中29例乳房无行手术治疗（16例予全乳及腋窝放疗，13例乳房不接受任何治疗仅接受腋窝治疗），接受了放疗治疗的患者的5年的局部复发率为17%，而无放疗的为57%；Merson等 ^［321］报道了29例隐匿性乳腺癌患者保留了乳房，其中17例未接受放疗的患者中9例出现复发（53%）；可见未行放疗治疗其局部复发率明显过高，加了全乳放疗可明显降低同侧乳房的复发，提示乳腺放疗可作为替代乳房切除术的另一选择。NCCN指南中也提出有部分患者可行腋窝淋巴结清扫与放疗治疗 ^［10］。而对于第二种情况，有半数以上的肿瘤是发生于其他象限的，单纯行外上象限切除会造成肿瘤残留 ^［322］。

而全身化疗、内分泌治疗及靶向治疗则参照Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌的治疗原则进行治疗 ^［10］。

隐匿性乳腺癌是以腋窝淋巴结转移为首发症状，常规影像学检查未发现双乳病灶，其发生率低，MRI可提高原发灶的检出率；常规的治疗方法是腋窝清扫及全乳切除，但腋窝清扫+保留乳房的全乳放疗也是可供选择的治疗方法。本中心对于隐匿性乳腺癌的处理方法如下：常规行双乳B超及钼靶检查，并行乳腺MRI检查，如影像检查均为阴性，则行腋窝清扫及全乳切除，或腋窝清扫+外上象限切除+全乳放疗。全乳切除后是否加胸壁放疗则参照NCCN指南。

Ⅳ期乳腺癌又称转移性乳腺癌（Metastatic Breast Cancer，MBC），是可以治疗但无法最终治愈的。这群病人在癌症治疗中通常会被医生，病人团体以及社会大众所忽视 ^［323］。跟早期乳腺癌相比，晚期乳腺癌诊治相关证据远远不足，特别是在一线治疗方面。Ⅳ期乳腺癌患者中位生存时间大约是2～3年。不同的分子分型的Ⅳ期乳腺癌的治疗效果也不同。在Her2阳性的晚期乳腺癌中，抗Her2治疗可显著地改善这组病人的生存。比例最多的ER阳性的乳腺癌患者近年来的中位生存时间也有了一定的延长。但对于晚期三阴性乳腺癌患者而言其生存近年来未见显著改善 ^{［324～327］}。Ⅳ期乳腺癌是否需要进行局部治疗？局部治疗的策略如何选择（手术？放疗？）？原发灶局部手术治疗是否改善患者生存？局部手术治疗是否可以保留乳房？

欧洲肿瘤学院（European School of Oncology）于2005年创建了ABC（Advanced Breast Cancer）协作组，致力于制定可供全球使用的晚期乳腺癌管理国际共识，并确认亟需进行临床实验的领域。在第六届欧洲乳腺癌大会（EBCC-6）中讨论了ABC1指南关于Ⅳ期乳腺癌的手术治疗问题。主要关注手术能否带来生存获益以及是否需要进行前瞻性的临床研究，重点讨论了Ⅳ期乳腺癌的手术共识。专家组认为晚期乳腺癌患者中，仅有孤立转移灶的患者可能通过治疗获得完全缓解并延长生存，虽然目前仍缺乏前瞻性研究的证据。而在初诊时就伴随有远处转移的Ⅳ期/晚期乳腺癌患者中，切除原发肿物的真正的价值并不确定。但是有研究发现手术（切除乳腺原发灶）对原发Ⅳ期乳腺癌的治疗有一定的价值的 ^{［328～332］}，提倡按照早期乳腺癌的标准进行手术（如，切除原发肿物并获得阴性边缘，评估腋窝分期等）。

回顾分析Geneva Cancer Resistry ^［333］，SEER ^［334］的多中心数据以及MD Anderson ^［329］的单中心数据都显示Ⅳ期乳腺癌患者原发灶进行手术，相比未进行手术者可显著增加无疾病进展时间和总生存时间，提示原发Ⅳ期乳腺癌进行乳腺手术治疗可能使患者获益。在此基础上Neuman团队进一步发现Ⅳ期乳腺癌的局部手术带来的生存获益可能仅局限于激素受体阳性及Her2阳性型乳腺癌患者，在三阴性乳腺癌患者中没有生存获益 ^［335］。最近的一项META分析回顾了12篇转移性乳腺癌的文献，结果显示，原发Ⅳ期乳腺癌手术对比非手术患者总生存的风险比（Risk Ratio）有明显降低 ^［336］。然而，回顾性研究不可避免的存在一定的选择偏倚，例如一般情况较好、预期生存时间较长、转移灶数量不多、可耐受手术或者对解救化疗反应较好的患者都倾向于接受手术治疗，这部分患者本身预后也较好。因此，哈佛大学B.L.Smith的团队早在2008年就进行了一些回顾性病例配对分析。对622例有转移的乳腺癌患者按其是否接受原发灶手术分组（未配对），结果显示接受了原发手术的患者生存显著优于未接受手术组。但通过对患者年龄、转移部位、受体情况以及接受化疗的情况进行配对分析时则显示原发灶的手术带来的生存获益显著减小 ^［337］。该团队还指出，相当一部分手术的患者是在术后才发现存在转移灶的，这部分患者的预后显然要优于那些一开始就发现远处器官转移灶的患者。此外，化疗的反应性也有影响。当患者化疗反应不好时外科医生则倾向于保守治疗；相反如果反应性较好，则会倾向于予以手术治疗 ^{［338，339］}。该团队的Mehra Golshan在2011年又开展了一项多中心研究，回顾转移性乳腺癌手术治疗的研究，此次排除了手术后才发现转移灶的患者以及经过解救化疗获得缓解后才进行手术的患者，以最大程度减少选择偏倚。最终入组54人手术治疗组，1∶5配对入组236人非手术治疗组（配对因素包括年龄，ER，HER2，转移灶），KM生存分析两组预后无明显差异。在根据个别因素，如诊断时间，是否使用赫赛汀治疗，是否出现肺转移，对生存时间校正后，手术组依然没有显示出生存的优势。尽管本研究提示Ⅳ期乳腺癌患者的原发灶手术疗效并非如此前报道的明显，但Mehra Golshan还是指出此配对研究存在缺陷，例如大型资料的记录会有许多不全，而在1997年至2004年的患者，更多的是倾向于手术，在2005年以后，原发Ⅳ期乳腺癌的综合治疗较前改善，患者更倾向于使用内分泌治疗、化疗以及靶向治疗，而这些也是可以显著影响患者预后的治疗手段。

关于Ⅳ期乳腺癌原发灶手术治疗效果目前仍有争议，笔者单位认为在有条件且患者一般情况允许的时候，应当对Ⅳ期乳腺癌的原发灶进行手术切除治疗。若局部肿物较大，可先行解救化疗后再考虑手术。即便手术治疗未能改善预后，但至少可以减少局部病灶生长引发的溃疡、出血或疼痛等并发症，提高患者的生存质量。手术治疗可根据具体情况选择保乳或切乳手术。在2002年，Khan ^［328］团队通过回顾性分析发现，在原发Ⅳ期乳腺癌患者中，无论是保乳还是切乳的患者，只要通过手术可获取阴性边缘，都可相比非手术患者改善第三年的生存率。来自Geneva Cancer Resistry ^［333］的数据也显示，只要手术达到阴性切除，无论切乳还是保乳都可改善患者的生存。关于原发Ⅳ期乳腺癌保乳术后的放疗问题，这方面的研究很少，本中心的经验是若患者一般情况较好且无放疗禁忌，可于保乳术后行放疗。

只有前瞻性的随机对照试验才能最终回答对于Ⅳ期乳腺癌患者，手术对比非手术治疗给患者带来的获益。Ruiterkamp ^［336］团队启动了SUMIT前瞻性研究，目的是对比初始系统治疗和初始手术治疗对原发Ⅳ期乳腺癌患者的生存影响。国际上还有其他关于Ⅳ期乳腺癌的前瞻性随机对照临床研究正在进行（表2-8），如印度的TATA及土耳其的FBDS等。美国的ECOG+NCI则对比了姑息性手术与传统手术对生存的影响。期待不久的将来这些研究带给我们的答案。

钼靶检查是乳腺癌早期筛查与诊断的重要工具之一，但乳腺钼靶的敏感性和特异性受许多因素影响，乳腺密度即为其中一个重要因素。由于超声、MRI检测也能在一定程度上反映乳腺密度，本文仅讨论钼靶检查所得的乳腺密度。

乳腺内不同组织对钼靶X线的吸收能力不同，纤维腺体组织吸收较多的X线，在钼靶片上形成白色的“致密”区域，脂肪组织吸收X线少，则形成黑色的“非致密”区域。因此乳腺组织的致密程度可以通过钼靶片上白色与黑色区域的比例得到反映。1976年Wolfe首先提出“乳腺密度”一词，并根据钼靶表现的不同对乳腺密度进行了分类，此外，考虑到我国女性与西方妇女乳腺结构特点的差异，北京市肿瘤防治研究所也提出了一套适合中国人的分类方法。但目前国际上应用较多的还是美国放射学会的乳腺影像数据和报告系统（BIRADS）分类法，见表2-9。

乳腺密度受遗传因素影响 ^［340］，与年龄和体重指数（body mass index，BMI）成反比，未产妇比经产妇高 ^{［341，342］}。他莫昔芬和促性腺激素释放激素（gonadotrophin releasing hormone，GRHA）激动剂可使密度减低。通过增加雌孕激素或是围绝经期的雌激素替代治疗可使密度升高 ^［343， ^344］。有研究发现经济收入、社会地位等因素也可影响乳腺密度，而前者已被证实与乳腺癌的发生密切相关。

现有的研究提示乳腺密度是发展成为第一原发性浸润性乳腺癌 ^［341］或DCIS ^［345］的危险因素。如在Boyd等的研究中就认为最高密度评分者乳腺癌风险是最低者的6倍 ^［346］。一项有关乳腺密度与乳腺癌受体情况荟萃分析的研究结果显示，与乳腺密度最低者相比，密度最高者患ER+或ER-乳腺癌的风险分别增加3.1倍（95%可信区间2.2～4.2），3.2倍（95%可信区间1.7～5.9）；但分析结果未发现乳腺密度与HER2状态之间有关 ^［347］。乳腺密度与乳腺癌风险增加有关，其具体的分子生物学基础目前并不明确 ^［340］，可能与激素依赖、调节乳腺组织的生长因子活性有关 ^{［348～350］}。致密型乳腺组织由上皮细胞和结缔组织构成（胶原细胞和纤维母细胞），其形成和维持可能是循环血中胰岛素样生长因子在乳腺基质和上皮之间作用的结果 ^{［340，351］}。作为乳腺旁分泌的调节者 ^{［352～354］}，IGF-1能刺激乳腺上皮细胞和纤维间质成分生长，促进乳腺组织正常发育。此外，乳腺腺体中组织的金属蛋白酶3抑制剂含量以及基质中表达的有关蛋白多糖等均被证明与乳腺密度有关。因此高密度乳腺组织可能提示了微环境中存在相关促进细胞生长的因素，这些因素有可能参与了肿瘤的发生、发展。乳腺密度高不仅会增加乳腺癌发生风险，更会降低钼靶筛查时病灶的检出率 ^［355］，这对于乳腺癌早期筛查而言十分重要。

有研究认为乳腺密度可能与乳腺癌术后局部复发风险相关。如Laurel A.H ^［356］等研究认为，乳腺密度高的DCIS患者术后同侧及对侧发生继发性浸润性癌风险增加。Park ^［357］等研究了136名接受保乳手术+放疗的女性患者，发现高乳腺密度是乳腺癌保乳+放疗后局部复发的一个危险因素，高密度者（≥75%）的局部复发率是低密度者的4倍。但在远处转移方面两者并无明显差别。Tulin ^［358］等在随后的研究中也发现，高乳腺密度（Wolfe分级＞50%）的患者局部复发风险明显高于低密度（Wolfe分级＜25%）患者（10年精算风险21% vs.5%，HR5.7， P=0.006），但远处转移风险无显著差异。保乳手术后未行放疗的高密度患者及低密度患者局部复发率分别为40%、0%（ P＜0.0001）。以上这些研究提示乳腺密度可能会影响乳腺癌术后局部复发，但并非远处转移和死亡的危险因素。但是也有研究者持不同意见。Hwang ^［359］等的研究就认为导管原位癌患者在行乳腺肿物切除术后，乳腺密度与同侧乳腺的复发没有关联。Buist ^［360］等报道，17286名乳腺癌患者中，高密度者发生第二原发乳腺癌风险大，但局部复发风险没有差别。Yang ^［361］等回顾了部分接受保乳治疗患者的术前乳腺钼靶情况，结果显示术后乳腺内局部复发与术前钼靶所见乳腺内情况并无明显关联。

保乳治疗后乳腺内局部复发的生物学基础还不明确。有人认为是乳腺高密度影响术者对保乳手术切除范围的判断，导致局部治疗不充分，残留微小病灶成为复发的主要成分 ^［362］。但Nimmi ^［363］和Morrow ^［364］等的研究结果均未提示乳腺密度与乳腺癌保乳术切缘阳性之间有联系，认为在行保乳手术时，乳腺密度不能预测切缘情况，因此不应根据乳腺密度评估患者是否适合行保乳手术。另一观点认为高密度乳腺癌患者的乳腺局部组织微环境在治疗后仍适合肿瘤细胞再生长 ^［365］。有假设认为，乳腺密度主要反映乳腺基质的增殖情况 ^［349］，保乳术后放疗可通过减少支持局部肿瘤细胞生长的间质来降低术后复发率。

乳腺密度能否成为判断乳腺癌预后的可靠指标，是否会影响手术及放疗等局部治疗方式的选择，目前尚无定论。没有足够证据将高密度患者视为保乳手术的禁忌证。有关其与激素受体、Her-2表达状态等重要病理指标之间联系，和对化疗、内分泌治疗等全身治疗的影响等诸多问题有待进一步临床研究证实。

三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是指免疫组化检测雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（Her-2）均为阴性的乳腺癌，约占所有乳腺癌病理类型的10.0%～20.8%。

三阴乳腺癌多发生于绝经前女性，容易早期出现局部复发和内脏转移，且常发生肺和肝转移 ^{［366，367］}。Solin等 ^［368］对519例接受保乳手术的患者进行随访研究，发现90例三阴乳腺癌患者的8年局部复发率较其他亚型乳腺癌明显升高（8% vs.4%； P=0.041）。Nguyen等 ^［369］回顾分析了793例接受保乳手术的患者，结果显示89例三阴乳腺癌患者局部复发率较其他侵袭性低的亚型者明显升高（风险比7.1； P=0.009）；且其远处转移风险也明显升高（HR=2.3； P=0.035）。Sandra S.Z ^［370］等对193名接受了保乳治疗的患者进行了3.4年的随访，结果显示三阴乳腺癌患者的局部复发率为12%，而非三阴乳腺癌患者则为4%。Bauer ^［371］等对6370例三阴乳腺癌和44704例非三阴乳腺癌患者随访5年发现，与非三阴乳腺癌患者相比，三阴乳腺癌患者的总生存期较短，5年生存率为77%，而非TNBC患者为93%。另有研究显示 ^{［372，373］}，三阴乳腺癌在诊断后头2年内局部复发率快速升高，2～3年达到一个高峰，5年后开始下降；而非三阴乳腺癌复发率波动相对较小。

虽然相比非三阴乳腺癌，三阴乳腺癌恶性程度高、病情进展快，但并不能就此认为三阴乳腺癌需要更为广泛或更彻底的局部治疗。只有在三阴乳腺癌人群中比较接受不同程度的局部治疗的患者复发情况，才有助于回答此问题。然而出乎意料的是，现有的回顾性研究显示三阴乳腺癌患者接受保乳手术相比于乳房切除术，能带来更好的预后。Farrell ^［374］等对1325名接受了保乳或乳房切除治疗的三阴乳腺癌患者进行了回顾性研究分析。随访62个月结果显示保乳治疗组局部复发率为26%，而乳房切除组为30%。保乳组5年无复发生存率、无转移生存率及OS均较乳房切除组高（分别为76% vs.71%， P=0.032；68% vs.54%， P＜0.0001；74% vs.63%， P＜0.0001）。多因素分析显示肿瘤大小、淋巴血管侵犯、切缘阳性/切缘近等与局部复发率升高有关，而手术类型的选择对局部复发率没有影响（ P=0.55），因此认为更广泛、彻底的手术无助于改善局部复发率。W.Eiermann ^［375］等对220名三阴乳腺癌患者进行了研究，发现接受保乳治疗者5年OS高于乳房切除治疗者，而DFS二者相当。Parker等 ^［376］回顾了202例TNBC，5年DFS保乳治疗组比乳房切除组略高，但没有统计学差异（68% vs.57%， P=0.14），而5年OS，保乳治疗组明显升高（89% vs.69%， P=0.018）。多因素分析并未显示手术方式对DFS有影响（修正HR=0.84， P=0.60）。Abdulkarim ^［377］等研究768例三阴乳腺癌，对比保乳+放疗组、改良根治术组和改良根治术+放疗3组患者局部复发率的差异，发现仅行改良根治术组（不加放疗）其局部复发率较保乳+放疗组明显升高，因此建议对于符合保乳手术指征的三阴乳腺癌患者选择保乳手术治疗；对于不能行保乳手术的患者，在行改良根治术后需要联合放疗来进一步降低局部复发率。如何理解保乳手术在三阴分型中能获得更好的预后这一结果，本书将在相关章节中进行深入探讨。

为了回答三阴性乳腺癌是否适合保乳手术，有研究者尝试从另一个角度回答此问题：在接受保乳手术的人群中分析三阴分型是否为预后不佳的高危因素。Freedman ^［378］将753例接受了保乳手术+放疗的T1-T2期乳腺癌患者分成3组：其一为ER或PR阳性组；其二为ER、PR阴性，Her-2阳性组；其三为三阴乳腺癌组。随访研究发现，三组5年局部复发率没有差别（分别为2.3%，4.6%，3.2%， P=0.36）。Haffty ^［379］等的研究结果也显示TNBC与非TNBC患者相比，局部复发率没有差别。因此，这些研究从另一个侧面提示三阴性乳腺癌亦适合保乳。

总的来说，全球各大指南或共识都不认为三阴性乳腺癌是保乳手术的禁忌或相对禁忌证。相反，据目前仅有的临床证据（回顾性研究为主）而言，保乳手术似乎更适用于三阴性患者，相比切乳手术能带来更好的预后。但需要更高级别的临床证据（多中心随机对照试验）加以证实。

黏液癌是一种特殊病理类型的乳腺癌，其发生率约占乳腺癌的1%～10%。

参照Capella的分类标准，将乳腺黏液癌分为单纯型及混合型。单纯型黏液癌含有大量细胞外黏液，小岛状的癌细胞团漂浮在丰富的细胞外黏液基质中，黏液占肿瘤总体积至少33%。混合型黏液癌中既有大量细胞外黏液，同时又含有缺乏细胞外黏液的浸润性癌区域，细胞外黏液至少要占整个肿瘤的25%。

黏液癌的临床表现与普通型乳腺癌无明显差别。

黏液癌的主要病理特征是大量的细胞外黏液。在镜下可以看到在间质中充盈着大片黏液，形成黏液湖，在黏液湖中漂浮着小簇岛状癌细胞。癌细胞呈圆形、卵圆形或不规则形，胞浆少，胞质嗜酸，少部分含有小滴状黏液空泡，核圆形或卵圆形，深染。

乳腺黏液癌与其他普通类型的浸润性乳腺导管癌相比，有以下特点：癌灶小，淋巴结转移几率小，分期低，ER、PR高表达，HER2低表达，因此其预后比浸润性导管癌要好。其中单纯性黏液癌和混合型黏液癌相比，前者的EIC（导管内扩散）、淋巴结侵犯概率更小。

基于生物学行为特点的不同，黏液性乳腺癌的手术治疗必然存在自己的特点。那么黏液癌是否可以保乳呢？

2012版NCCN指出黏液癌的自然病程较好，可以参照其他类型的乳腺癌进行相似的治疗。Thao Vo等 ^［380］比较了黏液性乳腺癌、髓样癌、小管癌和普通类型乳腺癌—浸润性导管癌之间的保乳手术的预后。结果显示，各种病理类型的局部复发、局部区域复发、无病生存期没有明显差别，仅在总生存方面小管癌有较好的预后。另外淋巴结阴性、术后使用辅助化疗和内分泌治疗都是获得良好预后的相关因素。对于单纯性黏液癌和混合型黏液癌的手术治疗是否一样呢？K.Anan等 ^［381］研究单纯性与复杂性黏液癌的临床病理特点差别，发现单纯性黏液癌较复杂性黏液癌具有较高的恶性度。目前没有前瞻性的随机对照研究直接比较保乳手术和切乳手术在黏液癌患者中的疗效。可以认为，黏液癌的保乳是安全的。

化疗能使普通类型的浸润性乳腺癌的癌灶明显缩小，但黏液癌由于细胞外黏液成分较多，因此化疗对肿瘤的体积影响较小。

髓样癌是一种特殊病理类型的乳腺癌，其发生率约占乳腺癌的1%～7%。

WHO将髓样癌定义为“边界清晰的癌，由大片低分化细胞组成，无腺管结构、缺乏基质，有显著的淋巴细胞浸润”，虽然髓样癌的生物学标志物表达倾向于高浸润性的组织学特征，但是其预后仍较浸润性导管癌好。

髓样癌可分为两种，典型髓样癌和不典型性髓样癌，两种不同病理类型髓样癌临床上（如采用X线）检查较难鉴别。但也有些学者认为，典型髓样癌的影像学多表现为边缘整齐、光滑，而不典型髓样癌边缘以锯齿样多见。

髓样癌是乳腺癌的一种特殊病理类型，Socorro（2007） ^［382］、Perou CM（2000） ^［383］、Sorlie T（2001） ^［384］、Jacquemier J（2005） ^［385］等人的多篇研究证实该类型乳腺癌多为三阴性（即ER-，PR-，HER2-），且较多发生BRCA1突变，倾向于CK19低表达，p53，cyclin E，CK5/6，and P-cadherin高表达，因此可以将髓样癌划分为基底样型乳腺癌（Basal-Like Breast Cancer）。WHO制定了典型髓样癌的病理诊断标准：①合体生长的肿瘤细胞所占比例大于75%；②淋巴细胞浸润；③显微镜下可见分界清晰的病灶；④核分级为2～3级；⑤无腺样分化。以上五条需同时满足方可诊断为典型髓样癌。

早期的研究多认为典型髓样癌的预后优于浸润性导管癌，但近期的研究则认为二者的预后和局部控制没有明显差别。1990年，Fisher等 ^［386］的研究发现如果接受辅助治疗，那么无论是淋巴结阳性的髓样癌还是淋巴结阴性的髓样癌，其预后均优于对照组的浸润性乳腺癌；如果不接受辅助治疗，则无明显的预后获益。2005年Vu-Nishino H等 ^［387］的一项关于46例髓样癌和1444例浸润性导管癌的研究发现二者的局部控制没有明显差别。2009年，Rakha EA等 ^［388］研究发现，典型髓样癌和非典型髓样癌的预后无明显差异，而且研究发现髓样癌（包括典型髓样癌和非典型髓样癌）与有炎性表现（tumor associated inflammation）的3级IDC预后无统计学差异，但比无炎性表现的3级IDC预后要好。

关于髓样癌的治疗，现有指南和文献多认为同常规浸润性导管癌无明显差异，即其保乳指征同浸润性导管癌的保乳指征相同。

乳腺浸润性微乳头状癌（invasive micropapillary carcinoma，IMPC）是浸润性导管癌中的少见类型，具有较高淋巴结转移率和结外侵犯的特点，其发生率报道不一，约占乳腺癌的0.9%～7%。

1993年，Siriaunkgul等 ^［389］第一次正式提出了乳腺浸润性微乳头状癌（IMPC）的概念；2003年，WHO将IMPC定义为一种乳腺导管癌的新类型，即一种由位于透明间质内形态类似扩张血管腔的呈小簇状分布的瘤细胞组成的肿瘤。事实上，微乳头状癌只是一个习惯性名称，其微乳头没有纤维血管轴心，这与真性乳头不同。

：浸润性微乳头状癌好发于中老年女性，其体检、钼靶、超声与其他浸润性乳腺癌没有明显差异，因此主要依靠病理活检进行诊断。事实上，单纯性微乳头状癌十分少见，大部分情况都是微乳头状瘤混合浸润性导管癌，或者其他浸润性癌，如小管癌、乳头癌、黏液癌，甚至浸润性小叶癌，从而被称为混合型微乳头状癌。

现无指南明确提出微乳头状癌的成分占多少才能够诊断IMPC，Middleton等 ^［390］认为IMPC成分应占75%以上，Luna-More等 ^［391］认为浸润性乳头结构应＞5mm，但强调即便仅有一小部分IMPC成分，其恶性度也会明显提高。多数研究则以微乳头状癌的成分＞50%定义为IMPC。

顾名思义，该类型乳腺癌的肿瘤细胞多排列呈微小乳头状、小腺管样，位于明显扩张、类似于血管或淋巴管的腔隙中，但这些腔隙内无内皮细胞。而且在IMPC浸润成分周围常常可以找到导管原位癌的成分，尤其是伴有微乳头状型导管原位癌的成分，有学者提出微乳头状型导管原位癌可能是IMPC的早期阶段，这提示病理医生应更加重视微乳头状型导管原位癌的病理表现。

该类型乳腺癌倾向于ER、PR、HER2阳性，许多研究都显示IMPC是一种高淋巴管侵袭性和高淋巴结转移能力（转移率66%～86%）的特殊浸润性乳腺癌。Luna-More等 ^［391］报道67%的IMPC患者可以观察到广泛的淋巴管瘤栓和大量的淋巴结转移，Middleton等 ^［390］的研究报道淋巴结阳性率为70.6%～77%。且IMPC复发也较为常见。因此，浸润性微乳头状癌的恶性程度极高，因此临床和病理工作者应更加重视。

鉴于浸润性微乳头状癌的生物学行为具有高度的淋巴管侵袭性和淋巴结转移能力，该类型乳腺癌得到了临床医生的高度重视，但目前仍无指南明确指出最合适的手术方式，该类型乳腺癌的临床报道的手术方式也各有不同，包括改良根治术、全乳切除术、保乳治疗等。Guido Pettinato等 ^［392］2004年的相关研究认为全乳切除和保乳治疗的预后没有显著统计学差异，但该类型乳腺癌以局部复发快，无病生存期短为特点：平均复发时间为22.7个月，复发率为67%，死亡率为42.9%，死亡原因多为广泛的远处转移。Gokce等 ^［393］关注单纯型与混合型浸润性微乳头状癌的局部复发，两者无统计学差异（16.7%和4.3%）。单纯型较混合型更早出现局部复发（提前8个月）。天津医科大学付丽等人曾对我国98例浸润性微乳头状癌进行了中位5年的随访，结果11例患者在平均26个月时出现复发，38例患者在平均36个月时出现转移。36例患者死于乳腺癌，提示其具有较差的预后。Vingiani等人回顾分析了49例浸润性微乳头状癌患者，并取98例浸润性导管癌患者作为对照且在年龄、大小、分级、LVI、分子分型、淋巴结阳性数及手术年份方面均进行了配对。发现两组患者在局部复发、远处转移以及总生存方面均无统计学差异。该研究采用配对分析方案，首次提出浸润性微乳头状癌往往与局部晚期肿瘤相关，在预后方面不一定是个独立的预后因素。尽管如此，鉴于该类型乳腺癌的高度侵犯性、边缘不易获得阴性，我中心建议一般不对此类病人采用保乳治疗。

乳腺鳞状细胞癌（Squamous Cell Carcinoma，SCC）是一种罕见的乳腺恶性肿瘤，根据NCCN指南的分类，SCC属于乳腺浸润性癌的一种，WHO的乳腺癌分类中，将其归入化生性癌之中。其发生率占乳腺癌肿瘤的比例＜0.1% ^［394］，而原发性乳腺鳞癌（Primary/Pure Squamous Cell Carcinoma of Breast，PCSS）更为罕见，其发生率约占乳腺恶性肿瘤的0.04%～0.075% ^［395］。并且SCC是一种侵袭性强预后差的乳腺癌，Julia Grabowski等人 ^［396］2009年的研究比较了SCC同非乳腺鳞癌（non-SCC）的生存数据，该研究认为对于SCC的1年、5年和10年的相关累积生存率分别是 85.6%、68.1%和60.2%，显著低于non-SCC的95.8%、83.9%和77.1%。

肿瘤中超过90%的恶性细胞属于鳞状细胞类型，而原发性乳腺鳞状细胞癌（PSCC）需要同时具备以下四条标准 ^［395］：

（1）肿瘤中超过90%的恶性细胞属于鳞状细胞类型；

（2）排除由身体其他部位的原发鳞癌转移而来；

（3）排除乳腺皮肤及乳头来源的鳞癌；

（4）标本中不含有其他浸润性癌成分，例如导管癌或间叶成分。

SCC多发生于绝经后女性，平均发病年龄约为54岁 ^［394］，一般临床表现为可触及的大肿物（＞4cm），且超过50%的肿物为囊性 ^［397］。乳腺超声通常表现为低回声实性占位，伴有混合型囊性成分；钼靶可见钙化；乳腺MRI表现为边界清楚的肿物，中心伴有坏死 ^［398］。与浸润性导管癌40%～60%的腋窝转移率相比，PSCC的腋窝转移率仅为10%～30% ^{［398，399］}，而其远处转移率高达30%～33% ^［399］，故PSCC有跨越性转移的倾向，很多学者建议该种乳腺癌患者更适合前哨淋巴结活检而不是直接的腋窝淋巴结清扫。并且有研究提示在就诊时，发现远处转移率SCC患者为8.5%，而其他乳腺癌患者仅为4.4% ^［396］。

目前很多报道提示SCC好发于炎性病变处，例如乳腺脓肿、慢性囊肿或慢性乳腺炎等等 ^{［395，396］}，这提示了慢性炎症导致的鳞状上皮化生在鳞癌的发生中扮演重要角色。SCC的组织学特点是：大多数鳞癌细胞拥有角质化的嗜酸性染色细胞质，细胞间桥、角蛋白碎片及坏死背景，并且肿物化生完全，可以形成角化珠和透明角质颗粒 ^［395］。绝大多数SCC均表现为三阴性乳腺癌（ER-，PR-，HER-2-），且超过85%的SCC过表达EGFR ^{［394，400］}。

目前对于SCC的治疗NCCN指南尚没有给出具体的建议，国际上也没有共识。首先，根据大部分个案报道，SCC的手术方式包括改良根治术和保乳根治术，但尚没有研究比较二者预后情况，但由于在临床治疗中发现SCC对于放疗不敏感，故有学者认为对于SCC患者，选择保乳根治术时要十分慎重 ^［394］，并且如前所述，SCC的腋窝转移率较低，故前哨淋巴结活检比直接腋窝清扫更适合。其次，对于化疗而言，目前认为SCC对于传统的乳腺癌化疗方案并不敏感 ^［394， ³⁹⁶， ^398］，基于其他部位鳞癌的化疗方案，目前较为推荐以铂类为基础的化疗方案，也有学者推荐5-FU+顺铂+阿霉素的方案 ^［398］。最后，根据其他部位的鳞癌治疗经验，大多鳞癌对于放疗是敏感的，如鼻咽癌、食管癌等等，那SCC对于放疗是否也同样敏感呢？在Bryan T.Hennessy等学者2005年的研究中 ^［394］显示，在其入组的33位患者中，有12位发生了局部复发，其中6人曾接受过放疗，并且有4人于放疗区域内出现复发。并且除此之外很多文献均认为，SCC对于放疗是不敏感的。但由于大部分SCC均过表达EGFR，故可能针对EGFR的靶向治疗可作尝试。总之，对于SCC，目前没有疗效确切并国际统一的治疗共识。