人类促红细胞生成素（EPO）于1977年由Miyake等从严重贫血病人的尿中纯化出来，它是一种活性糖蛋白，主要由肾脏分泌，少部分由肝脏合成，能够促进骨髓祖红细胞的存活增生和分化，达到快速提高血红蛋白浓度和血细胞比容的作用。本节主要讨论EPO在AKI中的作用机制及应用前景。

天然人EPO含有193个编码氨基酸，其中前27个氨基酸残基组成的前导信号肽在分泌前被去除，成熟EPO羧基末端的一个精氨酸残基也会被去除，经糖基化修饰后形成含165个氨基酸的糖蛋白，相对分子质量为30 400道尔顿。

EPO由蛋白质和糖类两部分组成，其中糖类的含量为40%。EPO含有4个糖基化位点，分别位于Asn24、Asn38、Asn83、Ser126，前3个为N-糖基化位点，第4个为O-糖基化位点。EPO分子中第7位和161位、第29位和33位的半胱氨酸间形成两对二硫键，通过二硫键的连接形成4个稳定的α螺旋结构。

在人胎儿体内，EPO主要在肝脏合成，出生后EPO主要由肾皮质内间质成纤维细胞分泌合成，成年人体内肾脏合成EPO约占总量的90%，肝脏和中枢神经系统合成其余的10%。

EPO通过定向与红系祖细胞的促红细胞生成素特异性受体（erythropoietin receptor，EPOR）结合，加速骨髓幼红细胞的成熟和释放，促使骨髓网织红细胞进入循环，使红细胞生成增加。研究发现，肾动脉狭窄仅引起EPO轻度升高，而缺氧可使EPO数倍提高，缺氧也可诱导EPOR的表达。

导致AKI的危险因素包括脓毒症、烧伤、创伤、大型手术等危重疾病及各种肾毒性药物、造影剂等。可能导致AKI的主要病理生理机制包括：①血流动力学异常：肾脏血管收缩，血流灌注减少导致细胞损伤；②炎症介导：AKI过程中各种炎症介质释放增加，激活中性粒细胞并使其聚集、黏附、活化，释放多种蛋白水解酶及炎症因子，从而引起一系列的炎症级联反应，加重组织损伤；③氧自由基的参与：活化的白细胞和上皮细胞释放较多的氧自由基，氧自由基对肾小管上皮细胞具有直接毒性作用，促使细胞膜脂质超氧化、蛋白质变性和DNA链断裂，引起细胞凋亡。而EPO对AKI具有多种作用。

在AKI的病理生理过程中，炎症反应发挥了关键作用。AKI过程中可观察到多形核中性粒细胞（PMN）的浸润，并释放多种蛋白水解酶以及炎症因子。多项研究证实，EPO能够减少许多炎症因子的释放，减轻炎性细胞的浸润，从而发挥重要的抗炎作用。Sela等证实，人多形核中性粒细胞膜上具有EPOR，EPO与之结合后能抑制PMN所致的炎症反应。Sharpies等在缺血-再灌注肾损伤动物模型中也观察到EPO可明显减少PMN的浸润。

Ates等发现，EPO可以减轻AKI时TNF-α、IL-2等炎症因子的表达。Patel等报道EPO预处理能减少肾缺血-再灌注损伤中白细胞的浸润，充分证明了EPO的抗炎作用。

AKI的病理学改变主要表现为肾小管上皮细胞损伤，因此，AKI后肾小管上皮细胞损伤后的修复与再生显得非常重要。David等在缺氧及缺血-再灌注AKI动物模型中观察到，EPO预处理可显著增强肾小管上皮细胞的有丝分裂，并在近直小管、近曲小管、髓袢升支观察到增殖细胞核抗原（PCNA）的染色增强，PCNA为DNA聚合酶的一个辅助蛋白，常用于估计肾小管细胞增殖活性。该研究结果表明，EPO在AKI中具有促进肾小管上皮细胞再生的作用。

多个研究表明，EPO可以下调丙二醛、髓质过氧化物酶等氧化应激因子，增加过氧化氢酶、超氧化物歧化酶等抗氧化应激因子，从而增强机体清除氧自由基的能力，减轻脂质过氧化反应，发挥器官保护作用。EPO在缺血-再灌注肾损伤中发挥抗氧化应激损伤、减轻炎症反应等保护作用的机制之一可能是通过上调血红素加氧酶-1（HO-1）的表达来实现的。HO-1是生物体内一种重要的抗氧化防御蛋白，在有害因素刺激时能够被诱导高表达。

凋亡是细胞在一定病理生理条件下的程序性死亡，EPO在AKI过程中具有抗凋亡作用。在肾毒性小鼠模型、缺血-再灌注肾损伤模型以及失血性休克肾损伤模型中，均可以观察到EPO的抗凋亡作用。EPO通过多种途径在组织中发挥抗凋亡作用：①EPO抑制肾小管上皮细胞凋亡，促进肾小管间质细胞EPOR的表达，从而发挥细胞保护作用；②下调BL-2家族成员中的促凋亡蛋白Bax，上调抗凋亡蛋白Bcl-xL的表达；③抑制凋亡基因caspase-3的活性表达；④抑制细胞色素C由线粒体向细胞质移位，从而避免caspase活化，抑制凋亡。

Carolina等观察到，EPO可以抑制核因子κB（NF-κB）的活化和上调血管内皮细胞一氧化氮合酶（eNOS）的表达，从而改善血管内皮功能，降低血管内凝血，减轻炎症反应。Lui等发现，EPO可诱导热休克蛋白70（HSP70）在缺血性肾脏中发挥肾保护作用。HSP70是一种应激蛋白，可以抑制凋亡诱导因子（AIF）移动到细胞核以及人结合凋亡蛋白酶活化因子-1（Apaf-1）和细胞色素C在细胞质的结合而发挥抗凋亡作用。

EPO发挥作用涉及复杂的信号转导机制，EPO与其受体结合可能通过磷脂酰肌醇-3激酶（P13-k）/蛋白激酶B（Akt）、蛋白酪氨酸激酶2（JAK2）/信号传导及转录激活因子（STAT）和NF-κB等信号传导通路发挥作用。这些传导途径交联、互补，形成网络，每一个信号级联的下游EPO受体激活对肾脏保护作用的贡献尚未明确阐明，在不同AKI模型中可能会有所不同。

EPO可以减轻AKI后肾间质纤维化。国内徐鑫梅等在动物实验中观察到，应用EPO可显著降低肾缺血-再灌注后中层黏连蛋白（LN）、纤维黏连蛋白（FN）、转化生长因子pl（TGF-p1）的水平，减轻细胞外基质的聚集及肾间质纤维化，从而发挥肾保护作用。EPO可促进AKI后肾小球上皮细胞和血管增生，该作用可能与EPO促进内皮祖细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF）或EPO直接刺激肾原位血管内皮细胞增殖而产生更多的VEGF相关。

近年来，EPO的促干细胞增殖、迁移、分化功能也受到广泛的关注。国内刘楠梅等应用小鼠骨髓间充质干细胞（BM-MScs）移植治疗AKI，同时给予EP0干预可增强骨髓间充质干细胞（BMSC）向肾脏的迁移能力，增加移植后受损肾组织中移植细胞数量，从而增强AKI的修复。Xiao等通过动物实验发现，联合应用小鼠肾干细胞（MRPCs）和EPO可以促进MRPCs的分化和再生，增强肾保护作用。

EPO具有多种组织保护作用，也存在一些副作用，如促血栓形成、血压升高、纯红细胞再生障碍性贫血以及增加肾脏纤维化的风险。另外，EPO在癌症患者中有增加病死率和增强肿瘤生长的风险。氨甲酰促红细胞生成素（CEPO）是EPO的衍生物，与EPO相比，可能具有不同的风险，但其安全性仍需进一步的临床研究。

一项小规模先导研究评价了EPO对择期冠脉搭桥术后患者AKI的预防作用。试验组患者术前接受了EPO 300U/kg，对照组输注生理盐水，与对照组比较，试验组患者术后血清肌酐升高的发生率显著低于对照组。Endre等实施了一项前瞻性RCT研究，试图评价EPO对ICU高危AKI患者的初级预防作用，与对照组（安慰剂）比较，两组患者在治疗4～7天内基线血清肌酐升高的发生率无显著差异，并发症的发生率也无显著差异。

EPO具有抗炎、抗氧化应激、抑制凋亡、促进肾小管上皮细胞及血管再生等作用，近年来在AKI的治疗中受到了广泛的关注，但大多数研究尚处于动物实验阶段，缺乏大规模的临床研究。有关EPO在AKI的预防和治疗中的作用时相、作用时间窗以及使用剂量目前尚无统一标准，有待于进一步的临床研究。