1.3.3　配体-受体相互作用的物理学性质

分子间相互作用的强弱可以用分子间相互作用能U的大小来衡量，它是一个势能量，为分子间距离r的函数。如图1.8所示，它有一个在长程相互吸引的区域，其力为－U(r)/r。它在较近的范围是排斥区，图中rm是相应于能量最低点的分子间距离，σ表示分子间势能为零的距离，ε表示吸引势阱的深度。U(r)函数曲线的形式会因分子的不同而略有差异，但它们是具有共同特征的[12]。

分子间相互作用主要包括：离子或电荷基团、偶极子、诱导偶极子等之间的相互作用力，氢键力，疏水基团相互作用力及非键电子推斥力等，大多数分子间作用能在10kJ/mol以下，比通常的共价键键能小一、二个数量级，作用范围约为0.3～0.5nm，其中，氢键、离子-偶极及偶极-偶极作用具有方向性，除氢键外，一般没有饱和性。表1.1列出了几种分子间相互作用能与分子间距离的函数关系。

1.3.3.1　van der Waals力

以上表1.1中作用能与1/r6成正比的三种作用力统称van der Waals力。它是人们在研究气体行为时，发现在气相中分子之间存在吸引和排斥的作用，用van der Waals方程以校正实际气体对理想气体的偏离时提出来的。如果气体占据的体积为V，气体分子占据的体积为b，那么(V－b)为气体中分子自由移动空间。分子间的吸引力使得气体体积缩小，正比于密度平方，因此引入常数a来表征这一影响。

(V－b)＝RT

van der Waals力分为三种：

(1)静电力或永久偶极相互作用力　极性分子有永久偶极矩，永久偶极矩间可以产生静电作用使体系能量降低。理论计算得到这种静电作用的平均能量为：

E静＝－

式中，μ1和μ2是两个相互作用分子的偶极矩；r是分子质心间的距离；k为Boltzmann常数；T为热力学温度；ε0为绝对介电常数。

由此可见，分子间静电作用能随分子的偶极矩增大而增大，对同类分子来说静电作用能和偶极矩四次方成正比。当温度升高时，破坏偶极子的取向，相互作用能降低，故它是和热力学温度T成反比的。

静电相互作用的强度变化很大。对于像核酸这样带电多的分子，静电相互作用在分子的识别和结合中起到非常重要的作用。然而，所有类型的配体-受体复合体在结合面上都表现出静电的互补性[13](图1.9)。这时，电荷分布要远比分子的净电荷重要。比如，带同号净电荷的两个蛋白质分子仍能够通过静电互补的界面结合在一起。

(2)诱导力　即偶极子-诱导偶极子间作用力。非极性分子在极性分子偶极矩电场的影响下会发生“极化作用”，即电子云会发生变形，产生所谓“诱导偶极矩”。此“诱导偶极矩”和极性分子永久偶极矩间会产生吸引作用使能量降低。理论计算得两个分子相互作用平均的诱导作用能为：

E诱＝－

式中，μ1是极性分子偶极矩；α2是被极化分子的极化率，它和分子的电子数目和电子云是否容易变形有关。

对于极性分子间相互作用而言，除静电力之外，也有相互诱导的“极化作用”，产生“偶极偶极矩”使相互作用进一步加强。

(3)色散力　非极性分子间也有相互作用力的存在，称为“色散力”，因为它的计算和光的色散作用有些类似而得名。它可以被看做是分子的“瞬间偶极矩” 相互作用的结果，即分子间虽然无偶极矩，但分子运动的瞬时状态有偶极矩，这种“瞬时偶极矩”会诱导临近分子也产生和它相吸引的“瞬时偶极矩”，反过来也一样，这种相互作用便产生色散力。理论计算这种力的作用能是：

E色＝－

式中，I1，I2是两个相互作用分子的电离能；α1，α2是两个相互作用分子的极化率，对于同类分子间的作用，色散力和分子的极化率的平方成正比。

静电力只存在极性分子之间；诱导力存在于极性分子之间及极性分子与非极性分子之间；色散力则无论是非极性分子还是极性分子之间都存在。

实验表明，对大多数分子而言，色散力是主要的，表1.2列出一些分子的三种分子间作用力的分配情况。

1.3.3.2　电荷基团间的相互作用

电荷基团间的相互作用力又称为盐键，本质上是一种静电作用力，由Coulomb定律可知，其作用能和基团间的距离成反比而与荷电荷数的数量成正比。例如RCOO－与NH之间的静电作用。

1.3.3.3　非键电子推斥作用

非键电子推斥作用存在于一切基团之间，与Pauli斥力有关，是短程作用力。

1.3.3.4　次级键

次级键(secondary bond)是典型的强化学键和弱范德华作用之间的各种化学键的总称。氢键(X—H┄Y)和没有氢原子参加的(X┄Y)间弱化学键都属于次级键。次级键可根据原子间的距离、核磁共振谱和光谱等实验数据来确定。化学反应过程中形成的过渡态正是以次级键为特征的中间体或活化络合体。次级键在物质的结构和性质的研究以及生物体系中起着重大作用。

氢键X—H┄Y是由两个电负性都很高的元素(例如F、O、N等)通过三中心四电子键形成的，其中X—H是极性键，由于X电负性高，氢原子相当于一个裸露的原子核，所以可以和另一个强电负性元素原子Y产生强烈的相互作用而形成氢键。氢键的键能较强，一般在40kJ/mol左右。

对于生物大分子的结构和相互作用来讲，氢键是一个关键因素。在蛋白质分子中，氢键模式是二级结构的主要标志。在单个蛋白质分子中连接β-片层相邻链上主链原子的氢键模式，同样也会出现在两个蛋白质分子延伸链的连接中[图1.10(d)]。配体和受体间的氢键模式也会采取其他的排布方式(图1.10)。

1.3.3.5　疏水效应

疏水效应是分子间相互作用的一个重要组成，它在分子识别过程中起着重要的作用。

分子间疏水效应是一个复杂的过程，它主要决定于熵效应。水由松散的动态的氢键网络组成，当存在非极性分子时，水的氢键网络会发生重排。为了保持氢键数目，水分子会在非极性溶质表面有序地形成笼状排列。当受体分子和配体分子作用的时候(图1.11)，非极性溶质受体表面的有序水被非极性底物所替代，这部分有序的水变成无序的水，引起熵增。

1.3.3.6　空间性质

按照锁钥模型，形状互补对配体-受体结合及特异性来说是非常重要的。电子-电子排斥阻止了配体和受体的原子重合，所以，碰撞会导致大的能量惩罚。配体-受体相互作用研究中，这个能量惩罚模型通常由Lennard-Jones能量函数的第一项来描述。

ELJ＝∑－

这个能量是所有配体-受体原子对的能量和，同时也是每对原子间距离r的函数。

A＝0.5C(rL＋rR)6

式中，C由Slater-Kirkwood公式[14]给出，它取决于原子极化性和有效电子数；rL和rR分别为配体原子和受体原子的有效半径。

Lennard-Jones能量函数中的吸引项描述的是由分散吸引引起的范德华作用。偶极诱导的相互作用依赖于r－6，尽管比推斥作用对距离的依赖要小，但它还属于短程相互作用。

配体-受体结合过程包括配体-受体相互作用和水-水相互作用替代配体-水相互作用和受体-水相互作用。范德华作用是否有利于配体-受体的亲和，依赖于配体-受体相对于与水分子作用的范德华作用的强度。由于这种平衡的存在，范德华作用对于结合亲和度的贡献会特别小。

然而，考虑空间互补性对于配体设计却是很关键的。配体和受体结合界面上的真空凹穴在能量上是非常不利的，因为自然界“不喜欢”真空。另外，尽管范德华作用力很弱，但当配体-受体由于互补性而产生大面积接触就会使它们的作用力总和与氢键甚至静电作用相当。