第二节　重症感染的定义与脓毒症治疗

迄今为止，尚无关于重症感染的统一定义，但一般认为，重症感染是指导致了急性器官功能障碍的严重感染。通俗来说，是指危及生命的严重感染。根据西医学的认识，重症感染不仅仅与感染本身有关，还与感染导致的失控的全身炎症反应相关，这种由感染导致的全身炎症反应被定义为脓毒症（sepsis）。在2016年脓毒症新定义3.0版中，将脓毒症定义为宿主对感染的反应失调，产生危及生命的器官功能损害，重点强调了感染导致的器官功能障碍。当然，除了脓毒症外，还有一些感染通常被认为属于严重感染，如重症登革热、HIV感染、急性黄疸型肝炎等。因此，脓毒症是最常见的重症感染，而重症感染不限于脓毒症。此外，对于器官功能障碍的界定标准也仍存在一定的争议，仍需在今后的研究中不断加以完善。由于脓毒症是最常见的重症感染，国内外对此进行了大量研究，拯救脓毒症的国际运动定期发布新版指南，以期促进对脓毒症的认识，改善患者预后。接下来简述2016年拯救脓毒症国际指南的相关内容。

一、脓毒症的定义

脓毒症对应的英文医学术语为sepsis。Sepsis源自于希腊文，意指“腐坏、衰败”，在2 700年前的古希腊诗人荷马的诗中曾提到，希波克拉底描述了一个伤口如果发红、发热，会随着血管散布，在腿会到达腹股沟，甚至到全身而引发死亡。随着19世纪Pasteur发现细菌是造成腐败的原因后，20世纪初将sepsis定义为当细菌或其毒素侵入血液中所引发严重且危及生命的症状。

对脓毒症的真正了解始于20世纪80年代末，当时认为脓毒症是一类由感染因素诱发的机体严重反应综合征，通常引起机体生理、病理及生化等出现异常改变。1992年，美国重症医学会及胸科医师学会对脓毒症的诊断达成一个共识，首先提出全身炎症反应综合征（SIRS）这一概念。当患者符合两个SIRS条件，并且是感染所造成的，将诊断为脓毒症，同时提出严重脓毒症的概念，即脓毒症并发器官衰竭。2001年，国际脓毒症定义会议认识到SIRS定义的局限，希望用生物标志物定义脓毒症，提出了更多诊断条件，包括一般性指标、炎症指标、血流动力学指标、器官衰竭评估指标及组织灌注指标等21项指标协助脓毒症的诊断，但由于过于烦琐，且无足够科学证据，临床实操性不大，最后仍使用感染引起的SIRS作为脓毒症的诊断。但以SIRS为基础的定义，可以将单纯病毒感染的感冒，症状为发热、白细胞计数高，诊断为脓毒症，因为单纯感染无须积极治疗，且病死率很低。同时，外伤、烧伤、胰腺炎等没有感染，也可造成SIRS的症状，以致假阳性过高。除此之外，包括宿主的个体反应、个体器官功能障碍的明确性及严重性等，都是1992年（Sepsis 1.0版）及2001年（Sepsis 2.0版）不能及时反应的。针对这些情况，2014年欧洲危重病医学会（ESICM）和美国重症医学会（SCCM）通过1年的时间联手整理脓毒症的临床大数据，制定并于2016年2月在JAMA上公布了脓毒症新的定义（Sepsis 3.0版）。新版本提出脓毒症是指因感染引起宿主反应失调而导致危及生命的器官功能障碍。既往“严重脓毒症”的概念被摒除。诊断脓毒症的临床条件为当患者在怀疑或确定感染的前提下，序贯器官衰竭估计评分（SOFA）超过2分。并提出快速SOFA（qSOFA）协助快速筛选脓毒症患者，即神志改变、收缩压≤100mmHg（1mmHg=0.133kPa），或呼吸频率≥22次/min，qSOFA评分≥2分需积极治疗。脓毒症可以引起器官功能障碍，提示其病理生理机制远较感染及其伴随的炎症反应更为复杂，细胞损害是导致器官系统发生生理和生化异常的基础。新的定义中，强调感染引发的非稳态宿主反应的重要性，这种反应超出直接感染本身的可能致命性，也强调了及时诊断的必要性。尽管目前也存在争议和反对，但值得通过后续的大型临床研究进一步评价。

二、脓毒症休克及多器官功能障碍综合征

1.脓毒症休克

脓毒症休克（septic shock）又称感染性休克、脓毒性休克、脓毒症性休克。按脓毒症旧版本定义，脓毒症休克指严重脓毒症患者在给予足量液体复苏后仍无法纠正的持续性低血压，常伴有低灌流状态（包括如乳酸性酸中毒、少尿或急性意识状态改变等）或器官功能障碍。所谓脓毒症引起的低血压是指收缩压<90mmHg或在无明确造成低血压原因（如心源性休克、失血性休克等）情况下血压下降幅度超过40mmHg。但应注意的是，某些患者应用影响心肌变力的药物或血管收缩剂，在有低灌注状态和器官功能障碍时可以不存在低血压，但也应视为脓毒症休克。既往有文献将这一过程称为脓毒综合征，但由于概念模糊、含义不清而建议停用。

脓毒症休克与脓毒症、严重脓毒症同样反映着机体内一系列病理生理改变及临床病情严重程度变化的动态过程。它属于脓毒症情况下所特有，与其他类型休克的血流动力学改变有明显不同。其主要特点为体循环阻力下降、心排血量正常或增多、肺循环阻力增加、组织血流灌注减少等。

Sepsis 3.0版重新定义脓毒症的同时也重新定义了脓毒症休克。新版的定义原文是“Septic shock is a subset of sepsis in which underlying circulatory，cellular and metabolic abnormalities are associated with a greater risk of mortality than sepsis alone”。脓毒症休克作为脓毒症的一部分，在循环系统、细胞层面、新陈代谢异常的基础上比单纯的脓毒症具有更高的死亡风险。新版中的脓毒症休克，对于临床症状的纳入标准是低灌注状态下在应用血管活性药物后方能维持平均动脉压≥65mmHg，并且尽管使用大量液体复苏后血清乳酸浓度依旧在2mmol/L以上。

2.多器官功能障碍综合征

多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）指机体遭受严重创伤、休克、感染及外科大手术等急性损伤24小时后，同时或序贯出现两个或两个以上的系统或器官功能障碍或衰竭，即急性损伤患者多个器官功能改变不能维持内环境稳定的临床综合征。其中由感染诱发者称感染性MODS，而由创伤等其他原因引起者称非感染性MODS。MODS旧称多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF），最早在1973年由Tilney等报道腹主动脉瘤术后并发“序贯性器官衰竭”。此后近20年内，MOF的命名被普遍承认和接受，但这一传统的命名主要描述临床过程的终结及程度上的不可逆性，概念上较为机械和局限，忽视了器官功能动态的变化特征。1992年，美国胸科医师学会/重症医学会（ACCP/SCCM）在芝加哥集会，共同倡议将MOF更名为MODS，目的是为了纠正既往过于强调器官衰竭程度，而着眼于SIRS发展的全过程，重视器官衰竭前的早期预警和治疗。MODS的内涵既包括某些器官完全衰竭，也可包括脏器仅有实验室检查指标的异常，能较全面地反映功能进行性变化过程及病变性质的可逆性，比较符合临床实际。

三、脓毒症的西医学治疗

脓毒症目前仍然是临床医师面临的巨大挑战。拯救脓毒症运动（surviving sepsis campaign，SSC）自2004年发布首部脓毒症与脓毒症休克治疗国际指南以来，分别在2008年、2012年、2016年进行更新。指南的更新是为了使脓毒症诊治不断进步，使治疗切合临床实际，符合重症医学的根本。指南是为成人脓毒症和脓毒症休克的处理提供指导意见，但所推荐的内容不能取代临床医师的决策。

1.早期复苏

早期液体复苏仍然是治疗脓毒症的关键。复苏的最终目标是恢复组织灌注。脓毒症和脓毒症休克是临床急症，建议立即开始治疗与复苏。对脓毒症所致的低灌注建议在起始3小时内输注至少30ml/kg晶体液进行液体复苏，在完成初始液体复苏后，需要反复评估血流动力学以指导后续液体复苏，包括全面的体格检查、生理指标的评价及可获得的有创或无创监测参数。

如果临床检查无法明确休克类型，建议采用血流动力学监测（如心功能评估）来协助判断诊断。在判断容量反应性时，建议使用动态指标而非静态指标来评价液体的反应性，且在复苏过程中，对无自主呼吸和心律失常、非小潮气量通气的患者，可选用脉压变异、每搏量变异作为脓毒症患者液体反应性的判断指标；而机械通气、自主呼吸或心律失常时，可选用被动抬腿试验预测脓毒症患者的液体反应性。对于需要使用血管活性药物治疗的脓毒症休克患者，推荐初始的目标平均动脉压为65mmHg。对于乳酸升高的组织灌注不足患者，建议根据乳酸指导复苏，使其恢复至正常水平。

2.筛查

早期识别并给予规范化的治疗可以显著改善患者预后，所以需要不断改善脓毒症筛查及诊疗行为，建议医院和卫生系统建立脓毒症的诊疗流程及质量改进计划，包括对急症、高危患者进行脓毒症的筛查。

3.诊断

对于可疑脓毒症或脓毒症休克的患者，建议只要不明显延迟抗微生物治疗，应先常规进行包括血培养在内的合适的微生物培养。血培养包括需氧和厌氧。

4.抗生素治疗

抗生素治疗是脓毒症治疗的关键。在识别脓毒症或脓毒症休克后，推荐在1小时内尽快静脉给予抗生素治疗，并推荐经验性使用一种或者几种抗生素进行广谱治疗，以期覆盖所有可能的病原体，包括细菌及可能的真菌或者病毒。一旦确认病原体并获得药敏结果和/或临床症状体征充分改善，建议缩小经验性抗生素治疗的范围。每日评估抗生素降阶梯治疗的可能。

抗生素的剂量优化策略应基于目前公认的药效学/药代动力学原则及药物的特性。对于大多数脓毒症和脓毒症休克的患者，使用抗生素疗程为7~10日。对临床改善缓慢、感染源难以控制、金黄色葡萄球菌菌血症、某些真菌及病毒感染，以及中性粒细胞减少在内的免疫缺陷患者，可适当延长治疗疗程。对于感染源得到有效控制、临床症状得到迅速缓解的腹腔或者尿路感染、非复杂性急性肾盂肾炎的患者，可适当缩短治疗疗程。

建议检测降钙素原水平，有助于缩短脓毒症患者使用抗生素的疗程。对于初始怀疑脓毒症，但之后感染证据不足的患者，建议将降钙素原水平作为终止经验性抗生素使用的证据。

在对脓毒症休克的早期处理中，建议经验性联合使用至少两种不同种类的抗生素以覆盖最可能的病原体。对于大多数其他严重感染，包括菌血症及没有休克的脓毒症患者，建议不常规使用联合治疗。对于中性粒细胞减少的脓毒症/菌血症，不常规进行联合用药治疗。对于脓毒症休克，如果初始启动了联合治疗而在之后的几天内临床症状好转/感染缓解，推荐停止联合方案的降阶梯治疗，这适合于目标性（培养阳性的感染）和经验性（培养阴性的感染）的联合治疗。对于非感染原因引起的严重炎症状态（如严重胰腺炎、烧伤），不推荐持续的全身预防性使用抗生素。

5.感染源的控制

脓毒症与其他疾病治疗原则一样，尽早明确发病诱因并处理是治疗最有效的方法。针对新的脓毒症定义并结合指南的治疗策略，尽可能明确感染病灶仍是脓毒症治疗过程中最必不可少的一步。脓毒症及脓毒症休克患者应尽快明确感染灶，在符合医疗原则的情况下尽可能快地控制感染源，如脓肿的外科引流、感染坏死组织的清除等，亦是彻底清除病原菌的重要环节。当血管内导管是可能的感染源时，在建立新的血管通路后，建议迅速拔除。

6.液体治疗

液体治疗时强调进行容量负荷试验判断患者容量反应性。休克患者在液体复苏过程中的容量管理可分为四阶段——复苏、优化、稳定、撤退。复苏时液体过负荷会增加患者死亡率，因此复苏过程中需注意液体的量，避免出现严重的液体过负荷。推荐进行补液试验，如果血流动力学指标持续改善，则可以继续输注液体。

对于脓毒症及脓毒症休克患者，在早期液体复苏及随后的补液中，推荐选择晶体液，建议使用平衡液或者生理盐水进行液体复苏，不建议使用羟乙基淀粉。在早期复苏及随后的血容量扩充阶段，当需要大量的晶体液时，建议可以加用白蛋白。

7.血管活性药物的使用

推荐去甲肾上腺素作为首选的血管加压药物，建议可以联合抗利尿激素或者肾上腺素以达到目标平均动脉压，或者加用抗利尿激素以减少去甲肾上腺素的剂量。建议只有针对高选择性的患者群体（如快速型心律失常低风险、绝对和相对心动过缓的患者），才将多巴胺作为去甲肾上腺素的替代药物。反对使用低剂量多巴胺作为肾脏保护。在充分的液体复苏及使用血管活性药物之后，如果仍然存在持续低灌注，建议使用多巴酚丁胺。建议所有需要血管加压药治疗的患者，如果资源许可，应尽快行动脉置管连续监测血压。

8.糖皮质激素

对于脓毒症休克，如果充分的液体复苏及血管加压药治疗能够恢复血流动力学稳定，不建议静脉使用氢化可的松。如果无法达到血流动力学稳定，建议静脉使用氢化可的松，剂量为200mg/d。

9.血制品

当血红蛋白降至<70g/L时才输注红细胞，但要除外心肌缺血、严重低氧血症或者急性出血等情况。对于脓毒症相关的贫血，不推荐使用促红细胞生成素。在没有出血或者计划侵入性操作时，不建议使用新鲜冰冻血浆纠正凝血功能异常，对于血小板计数<10×109/L且无明显出血征象，或者<20×109/L同时伴有出血高风险，建议预防性输注血小板。对于活动性出血、外科手术或者侵入性操作，血小板计数需要达到≥50×109/L。

10.免疫球蛋白

对于脓毒症或脓毒症休克患者，不建议静脉使用免疫球蛋白。

11.血液净化

对于血液净化技术，无相关推荐。

12.抗凝治疗

反对使用抗凝血酶治疗脓毒症和脓毒症休克。不推荐使用血栓调节蛋白或者肝素治疗。

13.机械通气

对于成人脓毒症导致的急性呼吸窘迫综合征（ARDS），主张保护性通气策略，减轻呼吸机相关性肺损伤，推荐使用6ml/kg（理想体重）的潮气量，设置平台压的上限为30cmH2O（1cmH2O=0.098kPa）。对于中度到严重的ARDS，建议使用较高的呼气末正压（PEEP），重度者建议使用肺复张手法。如果PaO2/FiO2<150mmHg，推荐使用俯卧位通气。如果PaO2/FiO2<150mmHg，建议使用神经肌肉阻滞剂的时间要≤48小时。

如果没有组织低灌注的证据，推荐使用限制性液体治疗策略。不推荐使用高频振荡通气及常规使用肺动脉置管。如果无支气管痉挛，不建议使用β2受体激动剂。对于成人脓毒症导致的非ARDS的呼吸衰竭，建议使用低潮气量通气。推荐床头抬高30°~45°以减少反流误吸，防止发生呼吸机相关性肺炎。计划脱机时应进行自主呼吸试验，在可以耐受脱机时，推荐使用脱机流程。

目前有不少新型的治疗方式，如体外膜氧合、高流量鼻导管吸氧等，由于研究相对较少，指南上暂时没有给出建议。

14.镇静与镇痛

对于机械通气的脓毒症患者，推荐应用最小剂量的连续性或间断性镇静，以达到特定的镇静目标，并需要不断评估并调整镇静药物剂量，达到最佳目标。指南没有推荐具体药物，最近的研究显示短效的镇静剂如丙泊酚和右美托咪定具有更大的优势。

15.血糖控制

对于重症监护病房（ICU）脓毒症患者，建议使用基于规范流程的血糖管理方案，在2次血糖>10mmol/L（180mg/dl）时，启用胰岛素治疗。目标是控制血糖≤10mmol/L（180mg/dl），而不是≤6.11mmol/L（110mg/dl）。在接受胰岛素治疗时，推荐每1~2小时监测血糖，直至血糖水平和胰岛素剂量达到稳定，然后改为每4小时监测。对床旁检验或毛细血管血测得的血糖值要谨慎解读，因为这些测量方法可能无法准确反映动脉血或血浆的糖水平。如果患者有动脉置管，建议使用动脉血而不是毛细血管血进行血糖监测。

16.肾脏替代治疗

对于脓毒症合并急性肾损伤的患者，建议给予连续性肾脏替代治疗或者间断性肾脏替代治疗。对于血流动力学不稳定的脓毒症患者，建议使用连续性肾脏替代治疗，有助于液体平衡的管理。对于脓毒症合并急性肾损伤的患者，如果仅有肌酐升高或者少尿而无其他透析指征时，不建议进行肾脏替代治疗。

17.碳酸氢钠的使用

对于低灌注导致的乳酸酸中毒，如果pH≥7.15，不建议使用碳酸氢钠来改善血流动力学或者减少血管活性药物的剂量。

18.静脉血栓预防

对于没有禁忌证的患者，推荐使用普通肝素或者低分子肝素进行静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的预防；如果没有使用低分子肝素的禁忌证，推荐使用低分子肝素而不是普通肝素来预防VTE。建议尽可能采用药物联合机械性装置预防VTE，当存在药物的禁忌证时，建议使用机械性装置预防VTE。

19.应激性溃疡的预防

对于脓毒症或者脓毒症休克患者，如果存在消化道出血的风险，建议使用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂进行应激性溃疡的预防。对于无消化道出血风险的患者，不建议进行应激性溃疡的预防。

20.营养治疗

对于脓毒症和脓毒症休克患者，在能够接受肠内营养的情况下，应该早期启动肠内营养，反对早期单独使用肠外营养或者肠外联合肠内营养。如果危重症患者早期肠内营养不耐受，建议在最初7天内静脉输注葡萄糖，反对早期使用全肠外营养或者肠外营养联合肠内营养治疗。

对于危重症患者，建议早期采用滋养性/低热量肠内营养或者足量的肠内营养。如果早期启动滋养性/低热量肠内营养，则应根据患者的耐受性，逐步增加肠内营养的量。非外科的重症患者不建议常规监测胃残余量，但对于喂养不耐受或者存在高误吸风险的患者，建议监测胃残余量。如果喂养不耐受，建议使用促胃肠动力药物；如果存在高误吸风险，建议留置幽门后喂养管。不建议使用ω-3脂肪酸增强免疫，不建议使用精氨酸、谷氨酰胺或通过补硒治疗脓毒症和脓毒症休克患者。

21.设置治疗目标

建议与患者及家属充分讨论治疗目标和预后。推荐将治疗目标纳入治疗以及临终关护计划中，在适当情况下采用姑息治疗原则。建议尽早制订治疗目标，最迟应在入住ICU的72小时内完成。

随着对指南依从性的增加，患者的预后也进一步得到改善，正确充分理解指南的内容是提高诊疗准确性的关键，但是指南不可能适用于所有患者，临床实际工作中仍然需要兼顾到患者的个体差异及特点，使患者得到最优的针对性治疗方案。