第7单元　深部真菌病

病案17　深部真菌感染性溃疡（糖尿病相关）

患者，男性，65岁。

主诉

舌背溃疡3个月。

病史

3个月前无明显诱因舌背后份出现黄豆大小“疱”，无疼痛不适，后自行破溃，于当地医院行舌部溃疡活检两次，病理报告示慢性肉芽肿性炎症。消炎治疗（具体不详）无效。否认系统性疾病史和药物过敏史。

检查

舌背中后份20mm × 12mm深大溃疡，覆黄白色厚假膜，假膜可部分拭去，溃疡周围组织略增生（图1-7-17A），扪质韧，无触痛。舌背前份丝状乳头稍萎缩。

初步诊断

舌背溃疡待诊。

进一步检查

1.血常规、肝功能、肾功能均未见明显异常，空腹血糖6.03mmol/L。小便常规示葡萄糖8.3mmol/L。

2.四川大学华西医院病理科会诊病理蜡块及切片。会诊结果示舌背倾向炎性病变，见部分黏膜上皮炎性坏死溃疡形成，许多混合型炎症细胞浸润，其中可见较多单核细胞和多核组织细胞。抗酸染色（−），结核杆菌qPCR检测未查见确切结核杆菌DNA片段。过碘酸雪夫染色和六胺银染色查见少许真菌孢子，考虑为真菌感染。

3.糖耐量试验：空腹血糖4.96（正常值3.9～5.9）mmol/L，餐后半小时血糖9.63↑（正常值5.2～8.6）mmol/L，餐后1小时血糖16.45↑（正常值6.1～10）mmol/L，餐后2小时血糖12.98↑（正常值3.3～7.8）mmol/L；血清胰岛素水平：餐后半小时胰岛素11.55↓（正常值20～120）uU/ml，糖化血红蛋白6.2%↑（正常值4.5%～6.1%）。内分泌科确诊为糖尿病。

4.G试验（血1，3-β-D葡聚糖）检测示111.2pg/mL，判定为阳性。

5.结核抗体示弱阳性；结核菌素试验（PPD）检查示阴性。

6.胸部X线片示双肺纹理增多。心影未见增大，主动脉结钙化。腹部B超示肝脏囊肿。

诊断

深部真菌感染性溃疡（糖尿病相关）。

诊断依据

1.舌背深大溃疡经久未愈。

2.发现患者患有糖尿病，且未经控制。

3.组织病理学检查查及真菌孢子，考虑为真菌感染。

4.深部真菌感染早期诊断检测指标血1，3-β-D葡聚糖的检测结果为阳性。

疾病管理

1.药物治疗

氟康唑分散片50mg × 12片Sig. 25mg含化b.i.d.

4%碳酸氢钠（小苏打）溶液250mL × 1瓶Sig.含漱t.i.d.

制霉素片50万单位× 100片Sig. 1片碾细与15ml纯净水混匀，局部涂敷t.i.d.

2.于四川大学华西医院内分泌科积极控制血糖。

3.后续　积极控制血糖和抗真菌治疗后，电话随访，溃疡愈合（图1-7-17B）。嘱患者继续密切监测和控制血糖。

【述评】深部真菌病

深部真菌病指由深部真菌感染导致的疾病。深部真菌感染用于描述系统性的、广泛的、深层的、波及内脏并可能危及生命的真菌感染，区别于浅层的、局限性的、温和且具自限性的真菌性疾病^[1]。由于深部真菌感染危害大，国外学者将这一类疾病统称为侵袭性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）或侵袭性真菌病（invasivie fungal disease，IFD）。但近来有研究者对该名称的使用提出质疑，建议恢复对真菌感染分类定义的使用，即真菌感染分为浅部、皮下组织和系统性真菌感染（系统性真菌感染又包括脏器感染和播散性真菌感染）3种形式，后两者也称为深部真菌病^[2]。常见深部真菌病的致病真菌包括念珠菌、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌、孢子丝菌、马内菲青霉菌、组织胞浆菌、副球孢子菌和皮炎芽生菌等^[3]。深部真菌感染一旦发生，往往病情重、疗程长、治疗费用高、预后差^[4]。

鉴于真菌机会性感染这一特点，患者一般具有诱发真菌感染的宿主因素和危险因素（易感因素），对此口腔医师在询问病史及进一步检查中应仔细寻找与排查。宿主因素并非危险因素的同义词，是指能够帮助我们识别侵袭性真菌病易感个体的特征，例如中性粒细胞减少症、异体造血干细胞移植术后、长期使用糖皮质激素、90天内使用T细胞免疫抑制剂（如环孢素A）、先天性严重免疫缺陷等。危险因素除上述宿主因素外，还包括其他全身或局部因素（表1）^[5-7]。虽然不同致病菌引起的深部真菌病的危险因素不尽相同，亦不如宿主因素具有较强的深部真菌病特征性，但也应当纳入考虑。

深部真菌病的口腔黏膜病损无特异性，可表现为：口腔黏膜溃疡、假膜、骨质破坏甚至骨穿孔（见第十三章第15单元病案147和病案148）、黑毛舌等。口腔黏膜病损可引起口臭、疼痛并影响进食^[8]。

全身表现也无特异性，可出现精神状态改变，如昏睡、淡漠或谵语、一过性意识障碍；体温呈稽留热或不规则热，有的高达40℃；呼吸道感染者表现为胶冻样痰，黏稠，晚期呼吸浅快、困难，肺曲菌病咯血常见；尿浑浊，呈“啤酒样”，多泡沫，存放后尿表面有膜状物；腹泻等。此外，还可出现恶心、食欲减退等。

目前针对真菌感染的检查手段包括直接检测和间接检测，前者包括细胞或组织的显微镜观察和无菌操作获取样本的真菌培养，后者指检测血液、支气管肺泡灌洗液或脑脊液中的真菌抗原或细胞壁成分^[9,10]。

组织病理学检查用于确定致病真菌的存在，同时有助于了解宿主反应。除常规HE染色，鉴定或鉴别感染性病原体需通过过碘酸雪夫（periodic acid-Schiff，PAS）染色、六胺银（Gomori’s methenamine silver，GMS）染色、黏蛋白卡红（mucicarmine，MCS）染色等特殊染色方法^[11]。其他特殊染色如印度墨水（India ink）染色可负性显示隐球菌^[12]。

微生物培养指用无菌组织样本或无菌体液标本（血、胸水、腹水、纤维支气管镜防污染痰标本等）进行真菌培养。病原菌的种属区分可通过识别特殊的病原体形态及利用鉴别培养基来鉴定。

间接检测较直接检测具有微创、迅速等优势，但存在特异性低等缺陷。间接法包括真菌血清学检查法、分子生物学检查法等。真菌血清学检查法包括真菌抗原检查和抗体检测。临床常用为抗原检测，包括GM试验、G试验等。GM试验检测的是曲霉菌细胞壁的半乳甘露聚糖抗原，适用于侵袭性曲霉菌感染的早期诊断^[13]。G试验检测真菌的细胞壁成分1，3-β-D-葡聚糖，适用于除隐球菌和接合菌（毛霉菌）外的所有深部真菌感染的早期诊断，尤其是念珠菌和曲霉菌，但不能确定菌种^[14]。隐球菌乳胶凝集试验用于检测隐球菌荚膜多糖抗原。毛霉菌感染只有通过真菌病原学和组织病理学才能明确诊断。

目前，深部真菌感染的诊断依据主要由宿主因素、临床特征、真菌学依据和组织病理学证据4部分组成，也有研究者将易感因素（危险因素）纳入诊断依据。真菌学依据指无菌术下取得的组织或体液标本（血、胸水、腹水、纤维支气管镜防污染痰标本等）培养有真菌生长或血液学检测到真菌组成物质。

综上所述，口腔深部真菌病的诊断要点主要为：①患者具有诱发真菌感染的宿主因素或危险因素（易感因素）；②口腔黏膜出现溃疡、假膜、骨质破坏甚至骨穿孔；③病损组织病理特殊染色检测查见真菌；④患者血液中检测到真菌组成物质。本单元病案17患者患有未经控制的糖尿病，舌背出现经久不愈的溃疡伴假膜，活检组织查及真菌孢子，血液检查1，3-β-D葡聚糖的检测结果为阳性，故符合上述诊断要点。

深部真菌感染患者的全身治疗策略根据不同情况可分为：①预防性治疗，指对尚未发生真菌感染的高危患者给予抗真菌药，可减少侵袭性真菌感染并减少抗真菌药的全身应用，降低与真菌感染相关的病死率。用于预防性应用的药物有氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、泊沙康唑。②经验治疗，指中性粒细胞减少症发热患者经恰当抗菌药物治疗4～6天后仍持续发热，原因不明者可予以经验性抗真菌治疗。经验治疗可选用两性霉素B（C-AmB）、脂质体两性霉素B（L-AmB）、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和卡泊芬净。③先发治疗，是对高危患者已有真菌感染迹象但尚无临床表现的患者进行抗真菌治疗。④目标治疗，指对已明确病原真菌的深部真菌感染患者，采用针对病原真菌的抗真菌药治疗。

口腔深部真菌病的治疗包括抗真菌药物治疗、外科手术清创及骨缺损的整形修复。抗真菌药物治疗通常在综合医院感染科指导下进行。常用的抗真菌药物为：①多烯类，如传统两性霉素B、脂质体两性霉素B等；②唑类，如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等；③棘球白素类，如卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净等。口腔病损的局部治疗包括：2%～4%碳酸氢钠液含漱、制霉菌素水混悬液局部涂布。全身病情控制后，对骨质破坏病损可进行手术清创，但患有中性粒细胞缺乏症或血小板计数较低的患者须谨慎考虑外科手术清创。

合理使用抗生素及糖皮质激素、免疫抑制剂，加强对基础疾病的治疗，提高机体的免疫功能，有助于预防深部真菌感染。

参考文献

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