7 肝细胞肝癌以肝移植为主的综合治疗

要点：

（1）对于超标准的肝癌肝移植，可通过术前TACE、放疗等桥接治疗手段控制病灶甚至使肿瘤降期。

（2）肝癌肝移植术后肿瘤复发、转移的患者，经多学科联合诊治可能获得长期生存机会。

一、病例简介

肝胆胰外科医师（主管医师）：

患者男性，50岁，因“体检发现肝内多发肿块”入院，无明显临床症状。既往有慢性乙型病毒性肝炎病史多年，未服用抗病毒药物治疗。体格检查未发现明显异常体征。血常规、凝血功能基本正常；肝功能：白蛋白28g/L，胆红素及肝酶基本正常；HBsAg、HBeAb、HBcAb阳性，乙肝病毒核酸定量1.6×104拷贝/ml；甲胎蛋白（AFP）25.2ng/ml（正常值：0～20ng/ml）; Child-Pugh A级，ICG R15＜10%。患者入院后接受了肝脏MRI增强扫描、肝脏CT增强扫描、胸部高分辨率CT平扫等检查，结果提示多发结节型肝细胞肝癌（HCC）。

二、鉴别诊断

放射科医师：

肝脏MRI增强扫描提示肝脏体积略缩小，肝内可见多发结节状异常信号灶（11枚），分布于左右肝，较大者约5.6cm×4.6cm，增强后病灶动脉期明显强化，门脉期强化减弱，延迟期强化消退呈相对低信号（图1）。肝脏增强CT也提示肝内多发动脉期强化灶。综合上述影像学表现，首先考虑HCC。胸部CT未见明确转移病灶。

肝胆胰外科医师：

患者有慢性乙型病毒性肝炎病史多年，HBV-DNA拷贝数高于正常值，血清AFP轻度升高，影像学检查提示肝内多发动脉期强化灶，强化模式呈“快进快出”，以上表现即可临床诊断HCC。

三、初步诊断

肝细胞肝癌（结节型）；慢性乙型病毒性肝炎；肝硬化。

四、治疗计划

肝胆胰外科医师：

该病例的影像学表现提示多发结节性HCC，无法全部手术切除。根据巴塞罗那标准，该病例属于巴塞罗那B级，指南推荐经股动脉插管灌注化疗（TACE）及索拉非尼靶向治疗。当然，对于该例不伴血管侵犯、淋巴结转移及远处转移的HCC，肝移植术应是最佳选择。

既往由于缺乏严格的移植适应证，肝癌肝移植的初期临床效果差异较大。1996年问世的米兰标准首度打破了肝癌肝移植的乱象。米兰标准的具体内容如下：（1）单发肿瘤直径≤5 cm或多发肿瘤不超过3个且最大的直径≤3 cm;（2）无血管侵犯及肝外转移病灶。研究显示符合米兰标准的HCC患者肝移植术后的4年生存率达85%以上，术后复发率不到8%[1]。后续还有UCSF标准及中国的复旦标准、杭州标准推出，肝癌肝移植的适应证不断得到扩大，而患者移植术后的总体生存率并无显著降低。

回到当前病例，该肿瘤超出了米兰标准及UCSF标准等绝大多数世界公认的HCC肝移植标准。可以尝试通过局部治疗手段控制肿瘤病灶甚至降期至米兰或UCSF标准以内。降期治疗的作用主要体现在：（1）减轻肿瘤负荷，降低分期，使超出标准的肝癌患者能够重新被纳入肝癌肝移植标准；（2）筛选生物学特性良好的肿瘤。能够通过局部治疗获得降期的肿瘤往往具有更好的生物学特性，肝移植的效果也会更好。如果肿瘤成功降期并通过3个月以上的临床观察无肿瘤进展的征象，行肝移植术的疗效与初始评估即符合米兰标准的HCC相似。

局部治疗包括经股动脉插管化疗（TACE）、射频消融（RFA）、立体定向放疗（SBRT）等。新近发表的一项随访时间长达10年的多中心研究结果显示，RFA作为HCC肝移植术前桥接疗法（bridging therapy）的效果显著，5年及10年生存率分别达到75.8% 和42.2%[2]。传统放疗在HCC治疗中的副作用大，应用并不多，但近年来SBRT等新放疗技术的问世大大提高了放疗在不可手术切除HCC中的地位，由于SBRT受肝功能、肝储备的影响较小，作为桥接治疗及降期治疗均非常合适。

放射介入科医师：

TACE对于无法切除肝脏肿瘤的肝癌有效率高达50%～70%，能有效提高患者的生存率，降低肿瘤数量及大小。对于肝移植术前的桥接及降期治疗，TACE目前仍被公认为最佳的局部治疗方法。TACE可显著延缓肿瘤进展，延长HCC患者移植术后的生存时间，降低术后肿瘤的复发率。

放疗科医师：

SBRT可精确定位肿瘤，短时间内可给予肿瘤组织大剂量的照射；而周围正常组织承受的射线剂量较低，肝损伤明显减轻。多项研究表明SBRT对HCC的效果良好。Bujold等在一项囊括了102例无法耐受手术切除及其他局部治疗HCC的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中发现，SBRT的局部控制率达87%[3]。SBRT在等待肝移植的HCC患者中的降期、桥接治疗效果也得到了研究证实。一项纳入了18例进展期HCC的研究显示，SBRT（中位剂量为50Gy/10次）的效果显著，且未发生严重放射性相关副作用。其中10例HCC病灶出现病理性坏死，12例在放疗后成功接受了肝切除或肝移植术。患者术后2年的生存率100%[4]。SBRT能够在肝移植前控制或降低肿瘤负荷，是HCC患者肝移植前一种安全有效的桥接、降期治疗手段。

五、治疗经过

肝胆胰外科医师（主管医师）：

患者选择行肝移植术，在等待供肝期间他接受了3次TACE治疗及放疗，并口服索拉非尼靶向治疗，耐受可，无严重不良反应。之后我们复查了肝脏MRI增强扫描以评估肿瘤情况，结果发现肝内病灶明显缩小，强化范围缩小，无新发及转移病灶（图2）。排除禁忌后患者接受了同种异体背驮式肝移植术，手术顺利。术后采用糖皮质激素续贯他克莫司+吗替麦考酚酯免疫抑制治疗，术后1个月改用希罗莫司单药免疫抑制，患者无急性排斥反应发生，定期随访肝功能正常。

肝移植术后10个月患者复查胸部高分辨率CT平扫，结果提示右肺下叶结节（图3a和c）较前片（5个月前，图3b）明显增大，结合病史首先考虑转移性HCC。患者转至我院胸外科接受了胸腔镜下右肺下叶肿物局部切除术，手术顺利。术后病理报告提示HCC肺部转移（图3 d）。

肝移植术后19个月复查肺部CT提示右侧第6前肋骨质异常；骨骼ECT显像提示右侧第6前肋骨放射性摄取异常升高（图4），考虑患者存在HCC骨转移。遂行SBRT（具体方案：PTV D85 16Gy/2F PGTV D85 24Gy/3F），治疗过程中无明显严重不良反应。放疗结束后3个月复查全身，未见新的复发转移病灶。

肝胆胰外科医师：

HCC肝移植术后复发转移仍是困扰肝移植学界的棘手问题。超标准肝移植、巨大肿瘤、脉管内癌栓、分化程度、术前AFP水平及术后免疫抑制剂的应用，均为HCC术后复发的高危因素。西罗莫司可能抑制HCC的复发，有望成为HCC肝移植受者免疫抑制的最佳选择。Kenteman报道了40例使用西罗莫司免疫抑制治疗的HCC肝移植受者术后1年和4年生存率分别为90%和83%[5]。该例患者虽应用了西罗莫司，但仍在术后2年内出现肺、骨转移，可能与肿瘤的生物学行为有关。

肝移植术后HCC复发转移的治疗目前仍莫衷一是，争议点主要在于针对复发转移灶是否有必要继续进行积极的手术治疗。近期Fernandez-Sevilla等对493例HCC肝移植患者的研究发现，HCC复发转移灶行手术切除患者的中位生存时间为35个月，而未手术切除的患者中位生存时间仅为15个月；多因素分析发现手术切除复发转移灶为提高患者预后的独立预测因素[6]。SBRT对HCC的效果前文已阐述，在此不再赘述。本例患者分别接受了肺转移病灶的微创手术切除及骨转移灶的SBRT，效果良好，体现了多学科协作的威力。

六、总结

肝胆胰外科医师：

无法手术切除HCC的治疗目前仍是广大肝脏外科医师面临的棘手问题。MDT或许是解决这一难题的必由之路。通过肝移植术前的新辅助TA-CE、肝移植术后的规范免疫抑制治疗及随访、HCC复发后的手术及SBRT，该患者获得了长期生存。反思该患者的诊治过程，预防和治疗HCC的复发是延长HCC肝移植患者术后生存的关键，应为HCC肝移植基础和临床研究的主要发展方向。目前，肿瘤发生发展的免疫学机制已成为抗癌研究的热点，肝移植术后如何平衡免疫抑制和抑制肿瘤复发这两个因素仍需进一步的研究。

七、最终诊断

肝细胞肝癌肝移植术后肺部转移、骨转移。

参考文献

[1]Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, et al.Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomasin patients with cirrhosis.N Engl J Med,1996,（334）:693—699.

[2]Lee MW, Raman SS, Asvadi NH, et al.Radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma as bridge therapy to liver transplantation:A ten year intention-to-treat analysis.hepatology,2017, Feb 7.doi:10.1002/hep.29098.[Epub ahead of print]

[3]Bujold A, Massey CA, Kim JJ, Brierley J, Cho C, Wong RK, Dinniwell RE, Kassam Z, Ringash J, Cummings B, Sykes J, Sherman M, Knox JJ, Dawson LA.Sequential phase I and II trials of stereotactic body radiotherapy for locally advanced hepatocellular carcinoma.J Clin, Oncol,2013,（31）:1631—1639.

[4]Katz AW, Chawla S, Qu Z, et al.Stereotactic hypofractionated radiation therapy as a bridge to transplantation for hepatocellular carcinoma:Clinical outcome and pathologic correlation.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,83（3）:895—900.

[5]Kneteman NM, Oberholzer J, Al Saghier M, et al.Sirolimus-based immunosuppression for liver transplantation in the presence of extended criteria for hepatocellular carcinoma.Liver Transpl,2004,10（10）:1301—1311.

[6]Fernandez-Sevilla E, Allard MA, Selten J, et al.Recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplantation:Is there a place for resection? Liver Transpl,2017, Feb 10. doi:10.1002/lt.24742.[Epub ahead of print]